系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，治疗不及时，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。根据《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》数据，中国大陆地区SLE患病率约为30~70万/10万，男女患病比为1：10~12。约50%~78%的SLE患者会发生肾脏受累，称为“狼疮肾炎”。通常SLE被确诊后前5年就会出现狼疮肾炎，其中1/5的患者发病时处于青春期。青少年狼疮肾炎无论是发病率还是死亡率均高于成人。

常规疗法（如免疫抑制剂）仅可使60%的青少年狼疮肾炎患者达到完全缓解的目标，且2/3的患者在未达到药物缓解时已出现器官受损。过度活化的B细胞几乎参与了狼疮发病的全过程，因此CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）-T细胞是治疗SLE的潜在有力策略。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表了德国埃尔兰根大学Markus Metzler教授团队的通信文章，一位出现狼疮肾炎的青少年患者在使用抗CD19 CAR-T后，病情得到了持续缓解。论文提交出版社时，该患者已恢复正常生活。

截图来源：The Lancet

该团队报告了一例15岁严重且病情进展迅速的系统性红斑狼疮女性患者，尽管使用了硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和贝利尤单抗后，患者肾功能还是在6个月后恶化，出现重度肾炎伴蛋白尿（24小时肌酐值高达10717 mg/g）、镜下血尿。接下来4周，患者肌酐值升高至1.7 mg/dl（正常范围0.41~0.81 mg/dl），伴有高磷血症和肾小管酸中毒，肾脏活检提示为4级狼疮肾炎。改良美国国立卫生研究院（NIH）活动指数为15（最大值为24），改良NIH慢性指数为1（最大值为12）。患者补体水平降低，体内发现多种自身抗体，如抗核抗体、抗双链DNA、抗核小体和抗组蛋白抗体。

治疗未能阻止患者肾衰的发生，8.5个月后，患者肌酐水平升高至4.96 mg/dl，患者需要接受血液透析和降压治疗。实验室检查结果显示，系统性红斑狼疮病情活动程度（SLEDAI）评分23分（超过20分已属于非常罕见），病情很是严重。

此前，德国风湿免疫学家Georg Schett团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项具有里程碑意义的临床研究成果显示，8例系统性红斑狼疮患者在治疗6个月后均达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）标准，并达到系统性红斑狼疮缓解定义（DORIS）缓解，长达29个月的随访显示，狼疮肾炎未再发生。

那么，这位患者是否也能从CAR-T细胞疗法中获益呢？我们来看结果：

• 输注CAR-T细胞1周后，血液透析的间隔时间有所延长。

• 输注CAR-T细胞3个月，肌酐水平降低至1.2 mg/L，预估的肾小球滤过率从最低的8 ml/min/173m²增加到24/min/173m²，即属于3b期慢性肾病。降压用药也开始减量。

• 4个月时，患者已顺利返校。

• 6个月时，患者关节炎症状消退，补体因子C3和C4在6周内恢复正常，抗核抗体抗dsDNA和其他自身抗体均消失，患者肾功能显著改善。24 h蛋白尿降低至3400 mg，但末次随访时水平仍有所升高，这提示患者还是出现了一些不可逆的肾小球损伤。血浆白蛋白浓度正常，无水肿；尿液成分分析未发现肾炎体征，无血尿和红细胞管型尿。

• 论文提交出版社时，该患者日常生活已恢复正常。

文章表示，这是“首个”靶向CD19的CAR-T疗法在系统性红斑狼疮青少年患者中的应用，从结果来看，CAR-T疗法让疾病快速进展的难治性狼疮肾炎患者实现了持续缓解。相比于此前靶向CD19的CAR-T疗法在成人中的应用，该患者已处于终末期肾病阶段，需要每2~3天接受一次血液透析，尽管如此，CAR-T细胞疗法也仍被证明是安全且有效的。这意味着CAR-T细胞疗法有望让狼疮肾炎患者摆脱药物依赖和血液透析，提高患者预后。

据公开资料，目前CAR-T疗法在免疫系统疾病2期正在进行中的临床试验（不包含启动中或已暂停试验）共有13项。

参考资料

[1] Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. 2024 Apr 27;403(10437):1627-1630. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0. Epub 2024 Apr 17. PMID: 38642568.

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