阿尔茨海默病是一种中枢神经系统的退行性病变，主要特征包括进行性的认知功能障碍和行为损害。随着年龄的增长，阿尔茨海默病患病风险也在增加。有研究显示，位于19号染色体的载脂蛋白E（APOE）基因与阿尔茨海默病等关系密切。APOE4等位基因提示为晚发性阿兹海默病最大已知遗传风险因素。有数据显示，携带1个E4等位基因的人群比普通人患阿尔茨海默病的风险高了3~4倍，而携带2个E4等位基因的人群的风险则高了8~12倍。

ALZ-801是一款在研口服小分子药物，为高牛磺酸（homotaurine）前体药物，可抑制具神经毒性的淀粉样蛋白寡聚体形成，具有改变阿尔茨海默病进程的潜力。目前正在APOE4/4同源基因早期阿尔茨海默病受试者中完成一项为期78周的3期试验。

近日，在第76届美国神经病学学会（AAN 2024）年会上，研究者公布了2期研究结果，该研究旨在评估了ALZ-801药物（265 毫克，每日服用一次）对早期阿尔茨海默病APOE4 携带者血浆生物标志物、核磁共振成像和认知能力的影响。

这项为期104周的开放标签研究中，研究人员共招募了84名受试者（MMSE 22-30，CDR-G 0.5-1，淀粉样蛋白-PET或脑脊液生物标志物阳性）。血浆和临床检测每13周进行一次，核磁共振成像每52周进行一次。主要结果是血浆p-tau181，认知测试是Rey听觉言语学习测试(RAVLT)和数字符号转换测验(DSST)。

结果显示，共收纳了84 名受试者，其中51% 为女性，69 岁，MMSE 26.0，70%/30% 患有 MCI/轻度阿尔茨海默病，70 名受试者完成了 104 周的治疗。血浆p-tau181在52-104周内的所有时间点均有显著下降，降幅达31%-43%（p=0.045），Aβ42在104周内下降了~4%（p=0.042）。

与对照组相较，神经影像学分析亦显示患者的海马区容积（Hippocampal Volume）获得保存。RAVLT总记忆和DSST在26周时有所改善，104周时仍高于基线。50%和33%的MCI和轻度阿尔茨海默病受试者保持了CDR-G阶段。受试者主要的不良事件发生因素包括COVID-19感染、恶心、食欲下降。

总之，在2年的时间里，口服ALZ-801可显著降低血浆p-tau181和Aβ42，这表明淀粉样蛋白清除率有所提高。认知能力的稳定与脑萎缩的减少密切相关，与对照组相比，两者都显示出治疗效果。未发现ARIA-E/浸润性水肿。这些生物标志物结果支持了ALZ-801对早期阿尔茨海默病的疾病调节作用，对APOE4携带者具有良好的临床疗效和安全性。

参考资料

Positive Disease Modifying Effects of Oral ALZ-801 on Plasma Biomarkers, Volumetric MRI and Cognition at 104 Weeks: Results of a Phase 2 Study in APOE4 Carriers with Early Alzheimer’s Disease.https://www.aan.com/siteassets/home-page/conferences-and-community/annual-meeting/abstracts-and-awards/abstracts/24-am-emerging-science-abstracts.pdf

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