在人类基因组中，核编码的基因可能触发早发型线粒体相关疾病。先前的报道指出，DNAJC30基因缺陷与Leber遗传性视神经病变（LHON）和威廉斯综合征等线粒体相关疾病有关，然而其在这些疾病进展中的具体角色尚未完全揭示。

美国希望之城贝克曼研究所Jianjun Chen教授团队和洛杉矶儿童医院Miao Sun教授团队在本刊发表了题为“A homozygous nonsense mutation in DNAJC30 causes Leber’s hereditary optic neuropathy with Leigh-like phenotypes”的研究快讯。这项研究揭示了DNAJC30基因突变对于线粒体相关疾病具有重要影响，并且对于诊断和预后也具备重要意义。同时，强调了DNAJC30在维持正常线粒体功能和脑发育方面的重要作用。

1、研究方法：

研究人员采用了外显子测序、CRISPR-cas9基因编辑技术以及线粒体功能检测等三种方法来研究DNAJC30基因的作用。通过这些手段，研究人员成功发现一种与早发性线粒体相关疾病有关的DNAJC30基因突变，并证实该突变会导致DNAJC30蛋白完全缺失，从而影响线粒体功能。

2、研究结果：

通过对病人外周血的外显子测序分析，发现位于DNAJC30基因中的c.24G>A (p.W8X)可能会导致DNAJC30蛋白质功能完全丧失。为了验证这种突变对DNAJC30表达的影响，研究人员构建了表达DNAJC30野生型和含有c.24G>A突变的质粒，并通过Sanger测序确认了c.24G>A突变位点（图1A），进一步证实了该突变引起的DNAJC30蛋白完全丧失（图1B）。体外功能分析显示，DNAJC30缺失（图1D）抑制了细胞生长（图1E），并导致线粒体功能紊乱，这可以从氧消耗率（OCR）降低（图1F、G），线粒体膜电位（ΔΨm）减少（图1H），细胞内和线粒体内活性氧（ROS）水平增加（图1I、J）等多个方面得到证据。此外，DNAJC30缺失还导致OXPHOS复合物I酶活性下降（图1K）。DNAJC30缺失导致细胞线粒体功能紊乱，并可能与线粒体相关疾病的发生和发展相关。这一研究结果对于DNAJC30相关疾病的诊断和预后具有重要意义。    

图1. c.24G>A突变抑制细胞中DNAJC30蛋白的表达，而DNAJC30缺失抑制细胞生长并影响线粒体功能。

3、研究结论：

DNAJC30基因的突变会导致早发性线粒体相关疾病的发生，特别是Leber遗传性视神经病变的Leigh样表型。这一发现有助于更好地理解早发性线粒体相关疾病的发病机制，并为相关疾病的诊断和治疗提供了新的线索。此外，该研究为进一步研究DNAJC30基因在线粒体功能中的作用提供了重要的启示。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222002616

引用这篇文章：

Shen C, Wang K, Li W, et al. A homozygous nonsense mutation in DNAJC30 causes Leber's hereditary optic neuropathy with Leigh-like phenotypes. Genes Dis. 2023;10(4):1165-1168. 

Tags： 论文解读｜Jianjun Chen/Miao Sun教授团队揭示DNAJC30基因的纯合无义突变导致类似Leigh症状的LHON