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GPCR (G蛋白偶联受体)是一类重要的膜受体蛋白,能够通过与G蛋白相互作用来调节细胞内的信号转导途径。在心血管系统中,GPCR参与调节血管平滑肌细胞(VSMCs)的收缩和舒张功能。GPRC5C (G protein-coupled receptor 5C)是孤儿GPCR家族的一个成员,主要在小动脉和微动脉的SMCs中表达,但其功能尚不清楚。
2024年4月10日,德国马克斯普朗克心肺研究所Nina Wettschureck教授团队在Circulation Research上发表了题为“Orphan GPCR GPRC5C Facilitates Angiotensin II-Induced Smooth Muscle Contraction”的文章,揭示了GPRC5C调节VSMCs收缩的作用机制,为高血压的治疗提供了新的靶点。
首先,作者发现GPRC5C在衰老和动脉粥样硬化模型小鼠的VSMCs中表达上调,于是利用CRISPR/Cas9技术构建平滑肌特异性敲除GPRC5C (iSM-G5c-KO)小鼠,进而构建了颈动脉结扎模型和高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型,发现GPRC5C敲除对平滑肌细胞标志基因的表达和血管病理过程如新生内膜形成和动脉粥样硬化没有显著影响。
由于GPRC5C在小动脉中表达,而且相关受体GPRC5B已被证明可调节VSMCs对血管舒张因子前列环素的反应,作者对GPRC5C也进行了研究,但发现GPRC5C敲低对环磷酸腺苷的产生没有显著影响。于是进一步研究iSM-G5c-KO小鼠肠系膜动脉血管收缩舒张能力,发现GPRC5C敲除显著减弱了Ang II诱导的血管收缩反应。
Ang II受体介导的VSMCs收缩依赖于Gαq/11介导的PLCβ亚型的激活,进而促进IP3的产生、钙离子的动员和肌球蛋白轻链激酶的激活。于是,作者检测了小鼠肠系膜动脉中钙离子动员情况,发现GPRC5C敲除显著减弱了Ang II诱导的钙离子动员,而对其他收缩因子没有显著影响。同时,利用人和小鼠主动脉平滑肌细胞进行细胞验证,发现GPRC5C缺失显著减弱了Ang II受体信号传导,包括钙离子动员、IP1产生和MLC20磷酸化。
然后,作者利用HEK293细胞,通过免疫共沉淀、荧光标记和BRET等技术,证实了GPRC5C与AT1R之间存在直接的物理相互作用,形成异源二聚体,进而调控Ang II与AT1R的结合及随后的信号传导。这一结果在人和小鼠的原代平滑肌细胞中得到了验证,GPRC5C缺失导致Ang II与AT1R的结合减弱,这可能是GPRC5C调控Ang II信号传导的机制之一。
最后,作者运用血压遥测技术发现GPRC5C敲除能够减轻Ang II诱导的高血压,并具有治疗作用,证实了iSM-G5c-KOs小鼠中Ang II配体结合的减少和AT1R信号通路减弱足以影响体内血管张力,进而影响血压。
综上所述,本研究揭示了GPRC5C在血管收缩和血压调节中的重要作用,为高血压的治疗提供了新的靶点。
原文链接:
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.123.323752
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