子痫前症（PE）是一种妊娠高血压疾病，可能对母亲和婴儿构成重大风险。先前的研究暗示，怀孕期间子宫内膜细胞的转化不足或“蜕膜化”可能在PE中起到一定作用。然而，其背后的分子机制至今尚未揭示。N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰与多种疾病的发生发展密切相关。迄今为止，PE中m6A的调节机制也尚未确定。

上海交通大学医学院的Wen Di/Cong Zhang教授团队在本刊发表了题为“Decreased expression of m6A demethylase ALKBH5 in decidua contributes to preeclampsia via m6A-CORIN-HuR pathway”的研究快讯，揭示了子痫前症与特定m6A修饰分子途径之间的关联。

1. PE蜕膜中ALKBH5的表达降低

作者团队通过实时定量PCR检测严重的先兆子痫（SPE）组和正常妊娠（NP）组中m6A修饰酶的表达，发现ALKBH1、ALKBH5和ALKBH6的表达在SPE蜕膜中显著降低。进一步研究发现SPE组中总体m6A水平升高，ALKBH5的mRNA水平与总体m6A水平负相关。ALKBH5蛋白质水平在SPE中也显著降低（图1A、B）。

2. ALKBH5在蜕膜化中的作用

ALKBH5在人子宫内膜基质细胞（hESCs）中的敲低抑制了关键的蜕膜化基因表达，表明其表达是蜕膜形成所必需的（图1C）。此外，作者团队通过m6A测序（meRIP-seq）在敲低ALKBH5 的hESCs细胞中，获得624个显著高甲基化的m6A峰和861个显著低甲基化的m6A峰（图1D）。其中PE相关基因CORIN被确定为ALKBH5的m6A修饰活动的主要靶目标。

3. ALKBH5-CORIN调控机制

作者团队进一步研究发现，敲低ALKBH5导致CORIN的mRNA表达明显下调，这表明它在蜕膜化和随后的滋养层侵袭中起着核心作用。随后，通过meRIP-qPCR发现ALKBH5特异性地通过m6A修饰作用于CORIN mRNA（图1F）。HuR拥有难以与m6A修饰的RNA结合的特性。在ALKBH5沉默的hESCs中，HuR与CORIN mRNA的亲和力显著降低，暗示它在ALKBH5对CORIN的调控中发挥了重要作用（图1G）。

图1. SPE蜕膜组织ALKBH5表达降低参与PE的发生

综上所述，研究表明 ALKBH5的缺乏可能抑制人子宫内膜的蜕膜化，而CORIN是介导ALKBH5依赖的PE蜕膜化的关键成分 （图1H）。该研究为开发有效的PE治疗策略开辟了新途径，并提示它们在PE预后中的潜在价值。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001672

引用这篇文章：

Yang J, Tong J, Li H, et al. Decreased expression of m6A demethylase ALKBH5 in decidua contributes to preeclampsia via m6A-CORIN-HuR pathway. Genes Dis. 2023;10(3):650-653.

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