据报道，自身免疫疾病影响了世界上大约5%-8%的人口。目前人类已经发现了超过80种自身免疫性疾病，给患者造成了巨大的痛苦，例如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myositis)和系统性硬化症(systemic sclerosis)等。长期以来，自身免疫疾病一直是医学研究的难题，因为发病机制复杂，而且治疗效果有限。

利用CAR-T细胞治疗自身免疫疾病可能是未来潜在的治疗方式。近日，国际顶级期刊 NEJM（The New England Journal of Medicine）发表了一篇题为“CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease-A Case Series with Follow-up.”的文章。来自德国埃尔兰根大学医院研究人员使用 CAR-T细胞疗法治疗15名患有严重自身免疫疾病的患者疾病都得到缓解！ 

图源 | www.nejm.org 该研究募集了15名患者，8名系统性红斑狼疮患者，4名系统性硬化症患者，3名特发性炎性肌炎患者。这些患者在环磷酰胺和氟达拉滨预处理后接受单剂量的CD19 CAR-T细胞治疗，接受CAR-T疗法后中位随访时间为15个月（4~29个月）。 然后，每3个月通过系统性红斑狼疮缓解定义（DORIS）标准、美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR-EULAR）的主要临床反应、欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分来评估CAR-T细胞输注后长达2年的疗效，并评估治疗的安全性。

CAR-T细胞扩增和B细胞耗竭

长期以来，靶向自身免疫性疾病中的B细胞仅限于消耗B细胞（例如，通过结合B细胞特异性表面分子CD20）或抑制其激活（例如，通过结合B细胞激活因子）的抗体。尽管基于抗体的B细胞靶向确实改善了自身免疫性疾病的治疗疗效，但还无法达到持续缓解。CAR-T细胞有可能通过靶向表面分子CD19深度耗竭B细胞，达到持久的无药物缓解。 因此，研究者首先评估了CAR-T细胞扩增和B细胞耗竭情况。CD19 CAR-T细胞输注后，CAR-T细胞在体内迅速扩增，平均8.6±0.8天后达到峰值浓度。CD19+B细胞在平均5.9±2.2天后从外周血中迅速消除。此外，既往接受过利妥昔单抗治疗的患者CAR-T细胞扩增峰值低于既往未接受过利妥昔单抗治疗的患者，并且血液中CAR-T细胞存在的持续时间比既往未接受过利妥昔单抗的患者短。

CD19 CAR-T细胞治疗疗效评估

中位随访15个月期间：

• 所有系统性红斑狼疮患者均达到缓解（DORIS）。
• 所有特发性炎性疾病患者均达到ACR-EULAR标准下的主要临床缓解，肌酸激酶水平和肌肉功能恢复正常。
• 所有系统性硬化症患者EUSTAR疾病活动指数评分下降。

而且，长达29个月的长期随访显示，所有系统性红斑狼疮患者患者均未出现SLE疾病活动（SLEDAI-2K评分，0），补体因子C3水平恢复正常，蛋白尿消失。

截至随访结束时，全部这15例患者体内自身抗体消失，且完全停止了包括糖皮质激素在内的免疫抑制剂和抗炎药物的治疗！

 

CD19 CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的短期及长期疗效 图源 | www.nejm.org

CD19 CAR-T细胞治疗安全性评估

CD19 CAR-T细胞治疗安全性总体可控，研究者评估了CD19 CAR-T细胞治疗三种自身免疫疾病后的短期和长期安全性：   短期安全性方面：   有10例患者出现1级细胞因子释放综合征、1例患者出现需要住院治疗的2级细胞因子释放综合征，另外有一例患者出现1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征。   短期安全性评估 图源 | www.nejm.org   长期安全性方面：   8名SLE患者在CAR-T细胞输注后出现了需住院治疗的肺炎，经抗生素治疗后痊愈。   长期安全性评估 图源 | www.nejm.org

结 语

综上，CD19 CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮、系统性硬化症、特发性炎性肌炎在内的自身免疫疾病是安全有效的！并且所有患者都可以在治疗后成功停止免疫抑制药物，而没有出现复发或疾病恶化。这些数据为CD19 CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的短期和长期安全性和有效性提供了新的证据。

参考文献： Fabian Müller , Jule Taubmann , Laura Bucci , et.al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease - A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):687-700. doi: 10.1056/NEJMoa2308917. PMID: 38381673. 

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