心源性猝死（SCD）是医院外心血管疾病死亡的主要原因，已成为全球健康的主要关注点。每年SCD在女性中的发病率为1.4/10万，男性中为6.8/10万。在超过45岁的患者中，SCD的主要原因是冠状动脉粥样硬化症。相反，在45岁以下的年轻人中，SCD主要是由于遗传性心血管疾病引起的。令人感兴趣的是，在尸检未能揭示明确原因的SCD中，原发性心电疾病导致的SCD占遗传性心血管疾病的93%。研究表明原发性心电疾病与离子电流（如钠、钾和钙）紊乱相关，近来的研究重点已转向揭示心肌细胞中钾离子通道的作用。钾离子通道的功能紊乱是导致SCD的重要因素。此外，钾通道蛋白相关基因的突变可能是导致原发性心电疾病的罪魁祸首。

中南大学湘雅二医院Lv Li/Rong Yu 教授团队在本刊发表了题为 “Haploinsufficiency of KCNAB3 causes sudden cardiac death through delayed inactivation of Kv1.5 channel upon depolarization and induced myocardial apoptosis”的研究快讯，揭示了KCNAB3突变与心源性猝死之间的遗传关联。

1. KCNAB3的作用及致病突变

KCNAB3编码电压门控钾离子通道的β亚基，与KCNA5形成异二聚体，在心肌细胞中调节Kv1.5通道的活动。在一个揭示性的案例中，一个不幸死于SCD的20岁年轻男子被鉴定为在KCNAB3基因中存在一个新的突变 (c.697dupG: p.A233GfsX22) （图1B）。生物信息学分析表明，该突变位于进化上保守的区域，被预测为致病基因，并可能导致KCNAB3蛋白截断（图1C、D）。

2. 突变使KCNAB3失去功能

进一步的实验揭示了p.A233GfsX22突变的影响。p.A233GfsX22突变损害了KCNAB3调节Kv1.5的能力，导致Kv1.5通道的失活延迟 （图1F）。

为了进一步揭示KCNAB3的功能，作者团队在AC16细胞系中敲低KCNAB3的表达（图1G）。RNA-seq数据显示，与对照siRNA转染的细胞相比，在KCANB3敲低的细胞中，有305个基因（包括KCNBA3）的表达降低， 308个基因的表达升高（图1H）。值得注意的是，在AC16细胞中敲低KCNAB 3的表达使cleaved Caspase 7和cleaved Caspase3的表达升高（图1I、J、O），并促进细胞凋亡（图1K–M）。

图1. SCD中KCNAB3基因的遗传分析及功能研究

总之，研究表明新发现的KCNAB3突变（c.697dupG: p.A233GfsX22）与SCD有重要关联，可能通过延迟去极化时Kv1.5通道的失活和诱导心肌细胞凋亡进而导致SCD。这一突破不仅增强了我们对SCD遗传基础的理解，而且预示着未来可能出现针对性的治疗和预防策略。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001581 

引用这篇文章：

Ji HY, Lin ZJ, Chen C, Xu JM, Yu R, Liu L. Haploinsufficiency of KCNAB3 causes sudden cardiac death through delayed inactivation of Kv1.5 channel upon depolarization and induced myocardial apoptosis. Genes Dis. 2023;10(3):671-674.

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