前言

钙调磷酸酶抑制剂(CNI) 联合吗替麦考酚酯(MMF)或甲氨蝶呤(MTX)多用于HLA相合供者造血细胞移植(HCT)的移植物抗宿主病(GVHD)预防。与甲氨蝶呤相比，MMF与较高的巨细胞病毒(CMV)再激活风险相关，而CMV再激活与非复发死亡(NRM)风险增加和总生存期(OS)较差相关。

因此可以推测，与MTX相比，使用MMF可能增加NRM和OS风险，特别是在CMV血清阳性(+)受者中。为验证该假设，华盛顿大学医学院Rohtesh S. Mehta教授牵头，使用国际血液和骨髓移植研究中心 (CIBMTR) 公开数据集，比较了MTX/CMV-组(n=916)、MTX/CMV+组(n=1527)、MMF/ CMV-组(n=267)和MMF/ CMV+组(n=395)的HCT结果。研究结果今日发表于《Haematologica》。

研究方法

研究纳入2008-2017年接受10/10-HLA相合无关供者(MUD)外周血(PB)移植物HCT的≥18岁急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)或骨髓增生异常肿瘤(MDS)患者。所有患者均接受他克莫司联合MMF或MTX，排除接受体外去T细胞/CD34+选择性移植物或后置环磷酰胺(PTCy)的患者。

主要终点为OS，次要终点包括III-IV级急性GVHD、慢性GVHD、复发率和NRM。

研究结果

患者基线特征见表1。

具体到AML患者(n=1572)中，接受MMF预防的CMV+患者的OS显著较差(p<0.001)。MMF/CMV+组的3年OS率仅为31%，而MMF/CMV-组、MTX/CMV+组和MTX/CMV-组分别为54%、51%和58% [图1A]。

该效应在多因素分析中仍存在：与MTX/CMV-组相比，MMF/CMV+组的总死亡率风险高1.8倍，而在其他组中无显著差异[表2]。

MMF/CMV+患者较差的OS是由较高的NRM风险所驱动[图1B]。此外，两组间复发率[图1C]、III-IV级急性和慢性GVHD[图1D]无差异。

具体到MDS患者(n=1080)中，GVHD预防/受者CMV血清状态与OS或复发风险均无显著相关性，但NRM因HCT-CI评分不同而异[表2]。在HCT-CI评分≥3的患者中，MTX/CMV+组NRM风险高于MTX/CMV-组，而在HCT-CI评分0 ~ 2分的患者中，两组NRM风险无统计学差异。此外，MMF/CMV-组发生慢性GVHD的风险高于MTX组。

具体到ALL患者(n=453)中，GVHD预防/受者CMV血清状态与OS、NRM或复发均无显著相关性[表2]。MMF/CMV-组发生慢性GVHD的风险高于MTX组。

在任何疾病类型中，均未发现III-IV级急性GVHD的显著预测因素。

在PTCy队列进行单独分析

接下来作者检验了PTCy预防用药是否可能改变上述结果。作者使用了一个单独的CIBMTR MUD PB-HCT队列，该队列在AML (n=136)、ALL (n=42)或MDS (n=64)患者中接受PTCy/CNI/MMF预防。在多因素分析中，与CMV-受者相比，CMV+受者的OS也显著较差，但仅在AML中有统计学差异(HR=2.7，95% CI 1.1-6.4，p=0.03)，而在ALL (HR=0.4，95% CI 0.1-1.5，p=0.2)或MDS (HR=0.7，95% CI 0.3-1.5，p=0.3)中无显著差异。在任何疾病组中，基于CMV血清状态的复发和NRM风险均无差异，但事件数量少。

总结

CMV血清学阳性AML患者行MUD HCT时应避免使用MMF联合CNI预防GVHD。如果使用PTCy作为GVHD预防，或letermovir预防，则还需要进一步研究来评估MMF和CMV血清状态之间的相互作用。

参考文献

Saliba RM, Lee SJ, Carpenter PA, Hill GR, Lee CJ, Alousi A, Daher M, Chen G, Champlin RE, Rezvani K, Shpall EJ, Mehta RS. Mycophenolate mofetil is associated with inferior overall survival in cytomegalovirus seropositive patients with acute myeloid leukemia undergoing hematopoietic cell transplantation.Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2023.284501

Tags： Haematologica：CMV阳性AML异基因移植后吗替麦考酚酯预防的生存较差