编者按

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和HBV感染常在患者中同时存在。脂肪肝对HBV感染的肝组织学进展的影响仍存在争议，有研究表明合并脂肪肝的慢乙肝患者发生肝硬化、肝癌的风险显著更低，也有研究表明脂肪肝是慢乙肝患者肝癌发生的危险因素。

来自浙江大学医学院附属第一医院的虞朝辉教授团队在BMC Infectious Diseases发表成果，探讨了伴和不伴NAFLD的慢性HBV感染者的肝组织学差异，研究表明：NAFLD与显著肝脏炎症独立相关，并且加重慢性HBV感染者的进展期肝纤维化负担。在慢性HBV感染的不同自然史分期，NAFLD对肝脏炎症和肝纤维化程度的影响不同。

研究方法

一项回顾性、横断面研究在浙江省人民医院进行，纳入2016年至2021年期间接受肝活检的18岁以上慢性HBV感染者。慢性HBV感染的自然史分为：HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性慢性HBV感染和HBeAg阴性CHB。根据Scheuer评分系统评估肝脏炎症分级（G0 - G4）和肝纤维化分期（S0 - S4）。采用Logistic回归分析评估显著肝脏炎症（G≥2）、显著肝纤维化（S≥2）和进展期肝纤维化（S≥3）的危险因素。

患者特征

共纳入871例慢性HBV感染者。平均年龄为39.14（± 9.93）岁，67.28%（586例）为男性，40.41%（352例）为HBeAg阳性，93.92%的患者未接受任何抗病毒治疗。255例（29.28%）患者存在肝脂肪变性：219例为1级肝脂肪变性，33例为2级肝脂肪变性，3例为3级肝脂肪变性。52.62%（461例）的患者存在显著肝脏炎症，60.51%（527例）的患者存在显著肝纤维化，19.63%（171例）的患者存在进展期肝纤维化。

研究结果

01 合并NAFLD的慢性HBV感染者更容易存在显著肝脏炎症和进展期肝纤维化

相比非脂肪肝患者，合并NAFLD的慢性HBV感染者多为男性、HBeAg阴性、高血压和2型糖尿病（T2DM），并且这类患者的身高、体重、体重指数（BMI）、白细胞（WBC）、白蛋白、总胆红素、ALT、GGT和ALP水平均显著更高。

经PSM分析后，合并NAFLD的慢性HBV感染者患有高血压和T2DM的比例、体重、BMI、ALT、GGT和ALP均显著高于非脂肪肝患者。

表1：PSM后，伴和不伴NAFLD的慢性HBV感染者的临床特征

相比非脂肪肝患者，合并NAFLD的慢性HBV感染者存在肝脂肪变性、肝脏炎症（尤其是门静脉炎症）、肝细胞气球样变和进展期肝纤维化的严重程度更高。经PSM分析后，合并NAFLD的慢性HBV感染者的肝脂肪变性、小叶和门静脉炎症、肝细胞气球样变和肝纤维化的严重程度更高，更容易存在显著肝脏炎症和进展期肝纤维化；而两组之间的显著肝纤维化比例相似。

表2：PSM后，伴和不伴NAFLD的慢性HBV感染者的肝组织学特征

02 慢性HBV感染者显著肝脏炎症、显著肝纤维化和进展期肝纤维化的预测因素

单因素分析表明肝脂肪变性、ALT、AST、GGT、ALB、GLB、PLT和HBeAg阳性是显著肝脏炎症的预测因素。进一步多因素分析，发现肝脂肪变性，ALT和ALB水平降低，AST、GGT和GLB水平升高，HBeAg阳性是显著肝脏炎症的预测因素。

表3：单因素和多因素分析显著肝脏炎症的预测因素

单因素和多因素分析均表明HBV DNA水平降低，高血压，ALT水平降低，AST、GGT和GLB水平升高是显著肝纤维化的预测因素。

表4：单因素和多因素分析显著肝纤维化的预测因素

单因素和多因素分析均表明男性，HBV DNA水平降低，PLT和ALT水平降低，AST、GGT和GLB水平升高是进展期肝纤维化的预测因素。

表5：单因素和多因素分析进展期肝纤维化的预测因素

03 无论HBeAg状态，合并NAFLD的慢性HBV感染者更容易存在显著肝脏炎症

在818例未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染者中，238例患者合并NAFLD。根据慢性HBV感染的不同分期，比较伴和不伴NAFLD的慢性HBV感染者之间的肝组织学差异。在HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性HBV感染者中（免疫耐受期和非活动期），NAFLD组的显著肝脏炎症比例明显高于非NAFLD组（68.750% vs. 43.571%, P = 0.011; 59.302% vs. 35.685%, P < 0.001）。在HBeAg阳性慢性HBV感染者中，NAFLD组的进展期肝纤维化比例明显高于非NAFLD组（25% vs. 10.714%, P = 0.044）。

表6：基于慢性HBV感染自然史的肝组织学特征

04 基于代谢因素的亚组分析中，合并NAFLD患者显著肝脏炎症的比例更高

亚组1排除了T2DM、高血压和超重（定义为BMI≥23 kg/m²），共有409例患者，其中41例合并NAFLD。在这些排除代谢因素的患者中，NAFLD组的显著肝脏炎症比例高于非NAFLD组（60.976% vs. 45.109%, P = 0.069），但两组之间显著/进展期肝纤维化的比例相似。

本研究中瘦型（BMI＜23 kg/m²）HBV感染者的肝脂肪变性的发生率约为10%。亚组2共有420例患者，NAFLD组的显著肝脏炎症比例明显高于非NAFLD组（62.791% vs. 45.093%, P = 0.035），但两组之间显著/进展期肝纤维化的比例相似。

表7：基于代谢因素的亚组分析

肝霖君有话说

探索肝脂肪变性与HBV感染之间的关系具有重要意义。本研究表明在慢性HBV感染的不同自然史分期，合并NAFLD对肝组织学进展的影响不同。NAFLD在免疫耐受期和非活动期可加重肝脏炎症，并且NAFLD在免疫耐受期会加重进展期肝纤维化的负担。

对于合并NAFLD的慢性HBV感染者，更有可能存在显著肝脏炎症和进展期肝纤维化，而持续的显著肝脏炎症和肝纤维化大大增加了肝硬化、肝癌和终末期肝病的发生风险，因此建议这类患者应及时接受合理的抗病毒治疗。已有研究表明肝脂肪变性不会影响慢乙肝患者的抗病毒疗效，并且接受聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的患者HBsAg清除率高于NA治疗。多项研究也证实了慢乙肝患者基于（PEG）IFNα的治疗策略可降低远期不良结局的风险。未来仍需要更多的研究来深入探索慢性HBV感染与肝脂肪变性相互作用的机制研究，为这类患者的临床治疗提供支撑。

参考文献：

Dai YN, Xu CF, Pan HY, et al. Fatty liver is associated with significant liver inflammation and increases the burden of advanced fibrosis in chronic HBV infection [J]. BMC Infect Dis. 2023, 23(1): 637.

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