细胞衰老是一种与机体衰老相关的不可逆的细胞周期停滞状态。血管平滑肌细胞(VSMC)在内外因素刺激下可发生衰老，导致血管老化。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)是细胞中重要的代谢活性辅因子，其水平随衰老而下降。恢复NAD⁺稳态可延缓衰老。铁死亡是一种新型的细胞死亡形式，在形态、生化和遗传上与其他类型细胞死亡不同，其特征是Fe²⁺的蓄积及氧化多不饱和脂肪酸对细胞膜、线粒体膜的攻击。目前，对铁死亡与衰老二者间的关系，尤其是在心血管系统，知之甚少。

2024年2月16日，海军军医大学药学院王培教授团队与同济大学附属第十人民医院药学部沈甫明/李冬洁教授、海军军医大学附属长征医院血管外科曲乐丰教授团队开展合作，在Nature Communications发表题为“Pro-ferroptotic signaling promotes arterial aging via vascular smooth muscle cell senescence”的研究论文，阐明了铁死亡促进血管衰老的作用及分子机制。

首先，作者研究了在人类颈动脉中分离出的复制性衰老原代VSMCs、血管紧张素II (AngII)+DNA致损药物博来霉素(Bleo)共同处理的VSMCs的铁死亡状态，发现这些VSMCs具有明显的衰老相关标记物上调及NAD⁺下降。而且，铁死亡通路被明显激活。在24月龄的老年小鼠及使用AngII+Bleo处理的小鼠的主动脉组织上，同样发现了铁死亡信号通路激活。

接下来，作者分别使用药理学手段(铁死亡抑制剂)及基因干预手段(基因敲入GPX4)，发现二者均能抑制AngII+Bleo诱导的血管衰老及NAD⁺下降。相较于24月龄的老年普通小鼠，同月龄的GPX4基因敲入小鼠表现出更高的NAD⁺水平，更好的血管弹性、更少的血管衰老相关分泌表型(SASP)。这些结果表明，抑制铁死亡激活可改善血管衰老。而且，猪胰弹性蛋白酶诱导腹主动脉瘤模型的直径、血管病变程度，在GPX4基因敲入小鼠上均被减弱。

作者使用铁死亡探针和衰老探针，对衰老与铁死亡能否共存于VSMCs进行探索，发现在AngII+Bleo刺激下，二者在VSMCs中可同时存在。随后，作者使用上清转移实验，发现铁死亡VSMCs上清可诱导正常VSMCs进入衰老，而衰老VSMCs的上清则无法诱导正常VSMCs进入铁死亡激活状态。

作者对铁死亡促进衰老的机制进行探讨。通过RNA-seq实验，发现抑制铁死亡对血管中的PPARγ途径改变最为显著。进一步研究表明，在铁死亡被抑制后，PPARγ被活化，与核受体辅激活因子4 (NCOA4)的N段LxxLL序列发生相互作用，阻断NCOA4将铁蛋白送入自噬溶酶体(铁自噬)，减少Fe²⁺释放，最终减少脂质过氧化ROS产生及衰老。

最后，作者收集不同年龄患者的颈动脉组织和血浆样本，检测铁死亡标记物水平，发现铁死亡与人血管的老化/硬化之间存在正相关关系。

总之，该研究揭示了铁死亡通过促进以NCOA4介导的铁自噬来驱动血管NAD⁺丢失及衰老，而抑制铁死亡或激活PPARγ可以延缓血管衰老。这些发现表明，干预铁死亡可能是治疗衰老或衰老相关心血管疾病的一种新策略。

海军军医大学药学院王培、同济大学附属第十人民医院药学部沈甫明/李冬洁教授、海军军医大学长征医院血管外科曲乐丰教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-45823-w

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