骨质疏松症是一种以骨密度下降、骨微结构破坏、导致骨脆性和骨折风险升高为特征的老年性复杂代谢病。随着人口老龄化加剧，骨质疏松症患病率快速攀升，已成为重要的公共健康问题。流行病学调查显示：我国65岁以上老年人群骨质疏松症患病率为32.0%。目前对该疾病的分子致病机制仍然知之甚少。全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）已鉴定超过1000个骨质疏松症相关易感基因座。然而，超过90%的易感变异位于基因组非编码区，调控机制复杂，靶基因不明确。此外，基因组连锁不平衡也导致真正的致病位点难鉴定。如何高通量鉴定疾病功能性易感变异并解析其分子调控机制，是一项极具挑战性的任务。

2024年2月8日，西安交通大学杨铁林教授团队在Cell子刊Cell Genomics 发表题为“Integrative high-throughput enhancer surveying and functional verification divulges a YY2-condensed regulatory axis conferring risk for osteoporosis”的研究论文，联合高通量增强子活性检测方法STARR-seq、三维基因组Hi-C和表观组ChIP-seq等多组学技术，系统鉴定了319个潜在的骨质疏松症功能性易感变异及其靶基因，并联合网络分析和实验揭示了关键转录因子YY2通过增强子介导的染色质成环机制碱基特异性结合非编码易感变异，调控PAPSS2表达和成骨分化，进而影响骨质疏松症风险的完整调控机制。

文章模式图（图源自Cell Genomics ）

作者首先联合精细定位和Hi-C分析鉴定了5642个和远端基因启动子存在染色质互作的候选骨质疏松症易感位点，发现易感位点显著富集到增强子相关表观标记上。进一步利用改进的STARR-seq系统检测候选易感位点的增强子调控活性，发现319个易感变异具有碱基偏好性增强子调控能力，其靶基因显著富集到成骨分化和骨代谢相关分子通路。接下来，作者鉴定了33个显著富集的转录因子，并发现这些转录因子显著富集到转录激活和骨代谢相关分子通路。为了进一步鉴定关键调控转录因子，作者开发了一个增强子调控网络打分方法，发现YY2是一个关键转录因子。结合详细的分子实验验证，作者证明了一个非编码增强子易感SNP（rs11202530）通过碱基特异性结合YY2和染色质成环，远程调控PAPSS2基因表达和成骨分化，进而影响骨质疏松症风险的完整调控环路。

综上，本项工作实现了在全基因组水平高通量系统性鉴定非编码易感变异的增强子活性，结合染色质三维互作等多组学信息，从功能变异和调控基因的角度为骨质疏松GWASs提供了新见解，这些新基因的发现将为疾病治疗提供潜在新靶点。

西安交通大学生命学院生物医学信息与基因组学研究中心助理教授陈晓峰、博士生段媛媛和贾颖英为该论文共同第一作者，杨铁林教授和郭燕教授为本论文的共同通讯作者。

杨铁林教授团队长期围绕人类复杂疾病开展多组学方法开发和分子遗传机制研究。近年来以通讯作者在Nat Neurosci（2022）、Nat Hum Behav（2022）、Cell Genomics (2024)、Nat Commun（2024）等著名期刊发表多篇论文。该工作得到了国家自然科学基金、陕西省自然科学金、中央高校基本科研业务费专项资金等项目的资助。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(24)00028-4

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