宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其主要病因是高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染。传统的治疗方法包括手术、放疗以及化疗，但是对于晚期、持续性或转移性宫颈癌的治疗效果不容乐观。近年来，治疗性疫苗、过继T细胞疗法、免疫检查点抑制剂等免疫疗法对于宫颈癌的治疗显示出良好的应用前景。

1. 治疗性疫苗

HPV治疗性疫苗的原理在于抗原刺激机体产生细胞免疫应答从而清除感染细胞，E6、E7蛋白是宫颈癌治疗性疫苗的重要靶点。宫颈癌治疗性疫苗主要包括细菌载体疫苗、肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗。

细菌载体疫苗的原理是将肿瘤特异性抗原的编码基因剪接插入至减毒病毒或细菌载体，在机体内合成具有肿瘤抗原特性的蛋白并激活机体的细胞免疫反应，细菌载体包括李斯特菌、乳酸乳球菌、植物乳杆菌和干酪乳杆菌。

肽疫苗分为短肽疫苗与长肽疫苗，具有稳定、安全、易生产的优势。HPV16-SLP是由HPV-16 E6、E7与佐剂ISA-51组成的长肽疫苗，关于其效果的临床试验正在进行中。

蛋白质疫苗的优势在于包含E6、E7所有抗原表位，无MHC Ⅰ类分子的限制性，其主要通过介导体液免疫发挥作用。TA-CIN是由HPV16 L2/E6/E7融合蛋白组成的一种蛋白质疫苗，单独注射后可以诱发强烈的CD8+T淋巴细胞产生抗肿瘤反应，联合PD-1抑制剂可以进一步增强特异性免疫反应。

DNA疫苗的作用机制是将携带HPV E6、E7癌蛋白的质粒DNA注射体内，导致受体细胞体内转染合成抗原，诱导特异性免疫。VGX-3100是一种使用电穿孔装置肌肉注射的DNA疫苗，临床研究表明该疫苗免疫反应具有持久性。

2. 过继T细胞疗法

过继性T细胞疗法（ACT）指将患者的T细胞在体外扩增、修饰，并筛选出对肿瘤抗原有反应性的T细胞，之后将其重新转移到患者体内靶向作用于肿瘤细胞的治疗方法。其主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法、T细胞受体基因工程改造T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

针对HPVE6/E7的过继性T细胞疗法可治疗转移性宫颈癌，细胞因子诱导的杀伤细胞疗法联合化疗在宫颈癌患者治疗上显示出了较好的短期效果。T细胞受体基因工程改造T细胞疗法可以实现特定肿瘤识别杀伤的作用，同时还可以抵抗肿瘤的免疫逃逸。此外，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在宫颈癌上的应用也正处于临床试验中。

3. 免疫检查点抑制剂

针对程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂已经成为众多肿瘤最有前景的治疗方式。PD-1是一种跨膜蛋白，在B细胞和T细胞中均表达，其受体程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）/PD-L2是B7家族的成员，与抗原呈递细胞有关。当其与PD-L1和PD-L2相互作用后，会触发一系列下游信号并抑制T细胞活化，进而导致癌细胞的根除被干扰，出现免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂等免疫调节因子可以维持自身免疫耐受、预防自身免疫。应用免疫检查点抑制剂可恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而达到控制、清除肿瘤的目的。PD-1、PD-L1、CTLA4是经典的免疫检查点，目前FDA已批准帕博利珠单抗用于化疗后进展的晚期宫颈癌。

此外，OX40激动剂通过增强肿瘤微环境中CD8+和CD4+T细胞的繁殖和存活能力，增强T细胞抗肿瘤的功能成为肿瘤免疫治疗药物研发的新靶点。OX40激动剂如糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体和Toll样受体3治疗宫颈癌的多项临床试验正在进行中。

 

参考资料：

[1]张唯一,王铭洋,李亚里.宫颈癌的免疫治疗研究进展[J].中国医药,2020,15(12):1959-1962.

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