人体的免疫系统在抵御外界病原体入侵方面发挥着重要作用，但有时免疫系统也带来了一些伤痛，许多风湿类疾病就与此相关。风湿性疾病（rheumatic disease）是一种影响关节、骨及其周围软组织的疾病，我们熟知的类风湿关节炎、血管炎、系统性硬化症、骨质疏松症等均属于类风湿疾病。过往，风湿类疾病的治疗多集中在激素和免疫抑制剂上，但上述药物不良反应较大，起效时间较长，临床使用有所受限。基因组学、蛋白质组学和细胞工程学方面的进展为免疫细胞定向治疗风湿性疾病带来了新的希望。

近期，Nature Reviews Rheumatology介绍了精准细胞疗法在治疗风湿性疾病方面重磅临床进展，以期为临床治疗策略提供参考。

截图来源：Nature Reviews Rheumatology

靶向B细胞的CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法指通过对人体T细胞进行工程化改造，使T细胞能够特异性靶向清除肿瘤细胞，从而达到精准治疗癌症的目的。2023年，相关报道显示，CAR-T细胞疗法成功治愈了系统性红斑狼疮（SLE）、抗合成酶综合征、系统性硬化症、重症肌无力和视神经脊髓炎（NMO）。

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞在治疗自身免疫性疾病方面展现出极具希望的前景。神经脊髓炎患者血清中含有可循环的抗水通道蛋白4（AQP4）自身抗体，这些抗体与AQP4受体结合后使其活化，释放多种炎症介质和细胞因子，引发补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性，导致星形胶质细胞水通透性改变，进一步引发炎症发应破坏血脑屏障，导致星形胶质细胞坏死。12例视神经脊髓炎患者，采用靶向BCMA的CAR-T细胞疗法后可溶性BCMA水平得到抑制，使致病性抗水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）恢复正常，带来了有希望的临床反应。不过12例患者中，有2例患者因感染需要延长住院时间。对于系统性红斑狼疮的治疗，研究人员探索同时靶向CD19和BCMA的双靶点CAR-T疗法，初步研究结果显示其与靶向CD19的CAR-T疗法结果类似。

▲自身免疫性和风湿性疾病的新兴疗法（图片来源：参考资料[1]）

精准细胞疗法有望选择性、特异性消除自身反应B细胞

CAR-T细胞疗法也面临着挑战，如治疗后疾病复发、毒性等。因此，科学家们也在探索可避免正常免疫细胞受伤害的精准细胞疗法。

一种方式是使用嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T），CAAR-T是类似于CAR-T细胞的一种细胞，通过改造T细胞使其表达自身抗原，靶向B细胞表面的B细胞抗原受体（BCR），从而特异性地清除导致自身反应的B细胞，而不影响正常B细胞功能。重症肌无力是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头信号传递障碍的获得性自身免疫性疾病，可由抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体、肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）抗体等自身抗体引起。B细胞在重症肌无力的病理过程中发挥着至关重要的作用，动物实验发现，CAAR-T细胞能够选择性地耗尽MuSK靶向B细胞，从而降低小鼠抗MuSK自身抗体水平。

相比于靶向自身反应的B细胞，如何有效且安全的靶向自身反应T细胞更具有挑战性。不过T细胞受体β链可变区（TRBV）靶向的双特异性T细胞接合剂，可以诱导T细胞对肿瘤细胞的杀伤，保留大部分正常T细胞，这为部分自身免疫性疾病的治疗提供了可能。

小结

未来，精准细胞疗法将继续发展和成熟，并最终为不同的自身免疫性疾病提供解决方案，下一个十年我们或许有望见证首个针对风湿性疾病的治疗疗法，既能控制患者病情，也不会增加感染风险，让我们共同期待吧。

参考资料

[1] Konig, M.F. The rise of precision cellular therapies.Nat Rev Rheumatol 20, 69–70 (2024). https://doi.org/10.1038/s41584-023-01073-6

[2] 李春晖.CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病中的应用[J].内科急危重症杂志,2023,29(5):363-369. DOI：10.11768/nkjwzzzz20230503

[3] 华医学会神经病学分会神经免疫学组.重症肌无力自身抗体实验室诊断专家共识2022.中华神经科杂志，2023，56（3）：251-257.

[4]张更华, 庄晓彤, 徐丽, 等. 8例抗水通道蛋白4抗体阳性视神经炎临床分析[J]. 中国医科大学学报, 2021, 50(4): 370-373.

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