生长激素（GH）是垂体前叶合成和分泌的一种多肽分子，对人体正常的生长发育至关重要。生长激素作用于人体内的多个器官和系统，参与调节蛋白质、脂质和碳水化合物等多种物质的代谢过程。研究发现，人类的许多疾病与生长激素代谢异常高度相关。其中，儿童生长激素的缺乏会导致发育不良和身材矮小，即矮小症。矮小症是儿科临床常见的内分泌疾病之一，它不仅会导致儿童有异常的外观，还会影响患儿的身体功能、新陈代谢和运动能力，进而影响心理健康，使患者生活质量下降。许多临床研究还发现垂体功能减退症患者动脉粥样硬化的患病率增加，脑血管病死亡率增加，还会引起呼吸系统疾病，进而总的死亡率较高，所以生长激素的缺乏治疗非常的有必要。

治疗矮小症的标准疗法就是每日皮下注射短效款生长激素，但如此频繁的注射容易出现漏针现象，对患者来说麻烦、痛苦并难以坚持。而现有的长效款生长激素药物可以达到一周一注射，但由于其昂贵的价格，在国内市场的普及率很低。因此，有必要继续开发更长效、更经济的长效生长激素药物来使患者获益。

近期，北京大学高卫平团队报道了一种利用ELP融合技术开发超长效生长激素（rhGH-ELP）的方法。并在去垂体大鼠模型中证明了单次皮下注射rhGH-ELP可在3周内连续促进大鼠的线性生长和主要组织器官的发育，且无明显副作用。相关工作以“A Superlong-acting Growth Hormone-polypeptide Fusion for Growth Hormone Deficiency Treatment ”为题发表在Advanced Healthcare Materials。

【文章要点】

在这项研究中作者运用了类弹性蛋白多肽（ELPs）作为药物递送材料，ELPs是衍生自人细胞基质中的天然弹性蛋白，ELPs有温敏性，会随温度发生相变，即低温溶解，当温度升高到相变温度后，会发生聚集从溶液中析出。作者通过基因工程设计了人重组生长激素（rhGH）与ELPs的融合蛋白rhGH-ELP。与ELPs融合一方面能增加药物流体力学半径，减少肾脏滤除，另外一方面凭借ELPs的温敏特性，使药物以溶解状态注入皮下，由于体温较高，体温会触发药物在原位发生相变并析出，形成药物储库后从储库缓慢释放到循环系统，从而达到超长效的作用时间（如图1）。

图1. rhGH-ELP长效作用的示意图

作者给小鼠皮下注射了用荧光标记过的药物，并通过荧光成像仪追踪了药物的释放情况。如图2所示，对照组小鼠在1天的时候就代谢掉了大部分药物，3天基本就代谢掉了全部的药物，而注射了rhGH-ELP组的小鼠可以在皮下检测到药物的荧光信号达4周之久。通过在大鼠体内的药物代谢实验，作者发现皮下注射rhGH-ELP组的大鼠，其rhGH-ELP血药浓度可以长时间维持在一个较高且稳定的水平。

图2. 动物皮下注射rhGH与rhGH-ELP后的药物代谢

作者在去垂体大鼠模型中测试了药物的生物学活性。选取Sprague Dawley大鼠，在试验前2～3周手术摘除大鼠的垂体，摘除垂体后的大鼠不能自己分泌生长激素，只有在外源注入生长激素才能刺激大鼠的生长和发育，术后连续监测大鼠体重两周，取那些体重变化小于术前 ± 10％的大鼠为成功模型。如图3所示，作者监测了注射药物后大鼠的体重增长情况，以肝脏为代表的器官发育状况，骨的发育情况以及GH在体内的生物标志物IGF-1的水平。从各项药效参考指标来看，单次皮下注射rhGH-ELP可以起到与每日注射生长激素相当的效果，并且这种效果持续了3周之久。

图3. rhGH和rhGH-ELP对去垂体大鼠的疗效观察

作者考虑到皮下注射药物后，药物会在原位析出形成药物储库，因而会在注射部位的局部皮肤驻留较长的时间。为了观测药物对注射部位的作用，作者分别在注射两周和四周后取了注射部位的局部皮肤组织进行了组织切片观察。如图4所示，在rhGH和rhGH-ELP组动物中均没有观察到明显的炎症细胞浸润，也没有局部组织水肿的情况，但在rhGH组动物的皮肤组织中观察到了大量胶原组织的断裂，而rhGH-ELP组皮肤组织的胶原纤维断裂情况稍轻，说明了rhGH-ELP对局部刺激性较小。

图4.rhGH和rhGH-ELP对大鼠的局部不良反应情况观察

【结论与展望】

一种治疗性药物是否能被患者广泛接受，不仅取决于其治疗效果和副作用的严重程度，还取决于服用该药物的便利性，以及药物价格是否会带来过大的经济负担。特别是以矮小症为代表的慢性代谢性疾病，需要长期的药物治疗，这使得患者对药物的便利性和价格更加敏感。上述工作开发了一个超长效的rhGH-ELP，有助于提高病人的便利性，利用ELPs的相变特性进行药物的生产制备也有助于降低药物成本，降低药物价格，因而rhGH-ELP是一款理想的生长激素候选药物。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202302507

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