低分子肝素是一类高效、副反应少的抗凝药，除了具有抗凝作用外，还具有免疫调节、促进滋养细胞增殖、侵袭和分化、保护血管内皮，促进胎盘形成等作用。主要用于血栓前状态、抗磷脂综合征和自身免疫疾病等引起的复发性流产、反复生化妊娠、反复种植失败等生殖障碍的防治，疗效肯定。

如何准确有效地把握低分子肝素的使用？

1.系统排查复发性流产的病因，明确导致流产的关键问题；

2.熟悉掌握低分子肝素的药理机制和丰富的临床经验总结；

3.根据患者情况，个体化、灵活使用，兼顾疗效和安全性。

低分子肝素的用法

目前常用的低分子肝素包括达肝素、依诺肝素和那屈肝素等。低分子肝素用量分为预防剂量与治疗剂量，不同产品推荐用量不同，但临床上为了使用方便，常以1支/d为预防剂量，2支/d为治疗剂量，如果体重过轻或过重则需要进行个体化调整。

磺达肝癸钠是低分子肝素衍生物，出血风险比低分子肝素低，常作为其替换药物。

除近期有深静脉血栓发生或既往深静脉血栓病史外，以下情况的复发性流产患者也应使用治疗剂量的低分子肝素：

• 确诊抗磷脂综合征

• 中高滴度抗磷脂抗体

• 既往预防剂量治疗失败者

以下情况的复发性流产患者使用预防剂量的低分子肝素：

• 遗传性深静脉血栓后遗症

• 低滴度抗磷脂抗体

• 自身抗体阳性

• 初诊未查病因的复发性流产孕妇的经验治疗

一定要根据复发性流产的病因在个体化抗凝基础上联合用药，动态监测。

案例解析

个性化抗凝

一位33岁的患者，曾自怀3次流产，三代试管移植1次胚胎停育，再次移植后出现HCG上升欠佳、绒毛膜下血肿。

就诊前外院病因筛查如下：

抗心磷脂抗体总抗：8.23↑

抗心磷脂抗体三项定量、定性：（-）

抗β2糖蛋白1抗体总抗、三项定量：（-）

狼疮抗凝物质：LA1/LA2:1.29↑

蛋白S：43.7↓  

抗凝血酶Ⅲ：76.0↓

蛋白C、HCY正常

血栓弹力图：血小板性功能偏高、纤溶亢进

凝血常规：FIB:4.08↑；APTT:39.10↑；D-2:0.51↑

淋巴细胞亚群：B淋巴细胞20.54↑

夫妻双方染色体正常。

外院B超监测和诊治经过如下：

周期

B超监测

治疗方案

孕前

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阿司匹林100mg每日1次、环孢素50mg每日2次治疗；移植前一周开始予依诺肝素钠0.4mL，皮下注射，每日2次至孕后。

孕5⁺¹周

宫内早早孕？可见一大小约5x3mm妊娠囊回声，宫腔积液：20x3mm。

给予止血对症支持治疗。

孕6⁺¹周

孕囊11x11x7mm，胚芽2mm（孕5⁺⁵周），隐约见心管搏动，宫腔积液：39x10mm。

予停依诺肝素钠，改磺达肝癸钠0.5mL皮下注射，每日1次。

孕7⁺²周

孕囊15x11xx15mm，胚芽8 mm（孕6⁺⁵周），见心管搏动。宫腔积液：38x9mm。

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首次就诊：调整抗凝治疗方案，完善生殖免疫检查

全面分析其病史，结合当前情况，我给她的诊疗建议如下：

1.完善风湿免疫相关、凝血及部分既往异常指标的检查；

2.停磺达肝癸钠、阿司匹林；环孢素继续；

3.免疫球蛋白静脉注射25g；

4.人粒细胞集落刺激因子G-CSF150ug隔日注射x3天；

5.每3~4天抽血查早孕三项；

6.一周后复查B超。

诊疗分析：抗凝过程，出血的监测及处理

患者曾两次检查狼疮抗凝物质比值均升高，结合典型病例妊娠表现，诊断“典型产科抗磷脂综合征”，同时还需要完善其它免疫因素的检查和孕后复查相关异常指标，以利于评估病情和调整保胎方案。

患者就诊时，有阴道出血症状、B超提示有宫腔积液且积液持续增大，为活动性出血，治疗上存在“抗凝与出血”的矛盾点，需要把握好平衡，精准用药。

治疗过程中要定期复诊，每周1次，出现阴道流血或绒毛膜血肿者，如有联用阿司匹林，则需要减量或停药，或替换分子量更低的低分子肝素以及磺达肝癸钠，甚至暂停抗凝治疗，但需加强抗炎治疗，如免疫球蛋白的使用。

每周复诊，动态评估，调整保胎方案

调整治疗方案后，每周监测情况及诊疗建议如下：

孕周

孕8⁺³周

孕9⁺¹周

B超

监测

孕囊23x17x20mm，CRL18.8mm，见心管搏动。宫腔积液20x7mm。

孕囊25x32x21mm，CRL22mm，见心管搏动。宫腔积液25x7mm。

抽血

检测

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①狼疮四项：ANA 65.00↑

②抗ANA抗体谱：抗SSA抗体（+）；R0-52（+）

③免疫八项：G:37.5↑、k:7.02↑、λ:4.9↑

治疗

方案

1.免疫球蛋白25g静脉滴注；

2.继续予人粒细胞集落刺激因子G-CSF150ug，隔日注射x3天；环孢素继续

3.一周后复查B超。

1.继续予静脉滴注免疫球蛋白25g注射；

2.人粒细胞集落刺激因子G-CSF150ug隔日注射x3天；

3.环孢素减量为：25mg每日2次；

4.新增口服：美卓乐8mg每日1次、羟氯喹0.2g每日2次；

5.一周后复查B超。

诊疗分析：动态病情评估，精细调整用药方案

该患者属于高风险抗磷脂综合征，完善检查发现还存在自身免疫异常。针对高风险抗磷脂综合征，在抗凝治疗基础上，一定要用免疫抑制剂。免疫抑制剂孕前用羟氯喹，孕后要酌情加糖皮质激素。

针对风湿免疫病导致的生殖障碍，抗炎治疗是主要的，在抗炎治疗的基础上进行抗凝治疗，一定要注意。

胚胎发育正常，宫腔积液消失，全孕期随诊

孕周

孕10⁺¹周

孕11⁺⁰周

孕13⁺⁴周

B超

监测

孕囊44x42x19mm，CRL:33 mm（孕10⁺⁴周），见心管搏动。宫腔积液15x7mm。

孕囊48x22x48mm，CRL:40mm（孕10⁺⁶周），见心管搏动（无宫腔积液）。

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抽血检测

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①狼疮四项：

ANA180↑

②抗ANA抗体谱：抗SSA抗体转阴性；R0-52（+）

③免疫八项：

G:31.1 ↑、K:5.34 ↑、入:3.7↑

治疗方案

1、继续予静脉滴注免疫球蛋白25g静脉滴注；

2、停环孢素。

1.美卓乐减量为4mg每日1次、继续羟氯喹0.2g每日2次；

2.磺达肝癸钠0.5mL每日1次。

孕13⁺⁴周时，患者顺利通过了NT！

因患者为抗磷脂综合征且属于高危型，孕中晚期复查异常指标、监测凝血状态仍为高凝，且胚胎发育稍偏慢，因此孕中晚期继续抗凝治疗：磺达肝癸钠 0.5mL+依诺肝素钠0.4mL，每日1次注射。

外院常规产检，每月一次门诊复诊，孕39周左右，顺利生下一位健康的小天使。

诊疗分析：适时重启抗凝，重视终止妊娠时机

后续随诊中要及时复查，监测异常指标及凝血、胎儿发育情况等调整用药。待患者的胎盘功能建立完善、母胎界面稳定后，再从小剂量抗凝药开始启动，到后期患者凝血表现出高凝状态时，调整药物至治疗剂量。

复发性流产患者终止妊娠的时机非常重要，妊娠中晚期要严密监胎盘功能，正常情况下，建议在38~39周终止妊娠；如果有并发症或者合并症的情况下，应适时终止妊娠。

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