据估计，全球10%的人口患有罕见病[1]。对罕见病患者来说，获得诊断往往是一个漫长而痛苦的过程。罕见病的平均诊断时间（如果可以诊断出来的话）是8年，更有甚者，他们永远无法获得确切诊断。此外，罕见病给家庭和社会带来了沉重的经济负担。仅在美国，估计约2,500万到3,000万居民受罕见病的影响，每年的经济负担约为1万亿美元，而这仅考虑了379种罕见病的数据。WGS技术在遗传病基因诊断中的应用，推动了遗传病诊断的革新与转变。WGS有助于缩短罕见病诊断过程，并在可能的情况下让患者尽早、尽快接受治疗，降低家庭和社会经济负担，提高患者的生活质量。

里程碑式新生儿基因筛查研究GUARDIAN启动

2022年10月，美国针对新生儿罕见病的基因组统一筛查项目GUARDIAN正式启动。该项目由哥伦比亚大学Wendy Chung博士领导，由纽约长老会、纽约州卫生部、GeneDx和Illumina、Sanofi公司合作开展，计划在未来4年内招募10万名新生儿，利用WGS筛查新生儿的致病性或可能致病性基因突变，这些突变与250多种罕见和严重的儿童期遗传病有关，其中大部分疾病都有药物或干预措施来预防或减轻症状，这些疾病目前不包括在常规新生儿筛查中[2-3]。作为一项免费、自愿选择的新生儿筛查研究，GUARDIAN项目旨在推动遗传病的早期诊断和治疗，以改善参与研究的婴儿的健康，通过WGS提供证据支持新生儿筛查的扩展，并描述罕见遗传病的流行和自然史[4]。

来源：参考资料[1]。

据悉，GUARDIAN是迄今为止美国最大的一项新生儿罕见遗传病基因组测序研究[4]，GeneDx为其提供WGS和解读服务，Illumina提供技术和耗材[5-6]。

目前，GUARDIAN项目正在纽约长老会医院进行，筛查包括158种可治疗/预防的疾病和100种其他疾病，其中大多数是神经源性疾病，这些疾病目前尚没有治疗方法，但相关干预措施可以改善患者的症状[3]。筛查的疾病选择标准包括：中位发病年龄在5岁之前，基于遗传结果、有效治疗和/或疾病自然史，疾病发展的概率大于90%[4]。

具体而言，GUARDIAN研究不需要额外的血液样本，使用与标准新生儿筛查相同的样本进行检测。在样本收集后约3-6周，GUARDIAN团队将与参与者联系，告知其测序结果。如果婴儿的筛查呈阴性，那么该婴儿患上其中某种疾病的可能性非常低，但风险并不是零，因为没有任何检测是完美的。如果婴儿的筛查呈阳性，那么该婴儿很有可能患有这种疾病。医生会帮助参与者家庭分析相关情况，帮助婴儿进行必要的确认检测和提供后续护理建议。[2]

GUARDIAN项目最新研究成果：WGS识别了罕见遗传病

2023年10月，GUARDIAN项目的最新研究数据在第二届新生儿测序国际会议（ICoNS）上公布[7]。数据显示，GUARDIAN研究中WGS识别了多例罕见遗传病。

据该项目首席研究员Wendy Chung博士介绍，GUARDIAN团队迄今已联系了7,050个家庭，其中5,133个（73%）已完成注册，4,256个已收到结果。该队列保持着种族的多元化，超过30%的参与者报告为西班牙裔，约25%为白人，超过10%为亚洲人，约10%为黑人，约10%为混血。参与者获得结果的平均周转时间为36天，并且这一时间将会逐渐缩短。

数据显示，3.5%的参与者获得了阳性结果，其中真阳性131例，假阳性20例。Chung博士分享了几个案例，一名婴儿被发现在KCNQ1基因中有一种致病变异，该变异与长QT综合征I型有关，似乎是一种De novo变异。在心电图确认诊断后，该婴儿现在正在服用受体阻滞剂，并将由儿科心脏病专家进行后续治疗。该项目还发现了一名携带IL2RG基因可能致病变异的婴儿。IL2RG基因与X-连锁SCID（X-连锁严重联合免疫缺陷病）有关。SCID是一种无法治疗的致命疾病，传统的新生儿筛查也会检测该疾病。确诊后，该患者正在接受骨髓移植。另一名婴儿被发现携带CDKL5基因的致病性变异，该基因与Rett-like综合征有关，婴儿在基因诊断时出现了症状。该患者现在正在接受抗癫痫药物的治疗。Chung指出，以上三个病例都没有家族病史。

此外，已有数据显示，在GUARDIAN早期招募的1000名新生儿中，2.6%的新生儿出现了真阳性筛查结果，包括15例G6PD缺乏症确诊病例。G6PD缺乏症是一种名为G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）的酶功能下降的结果，会导致红细胞在感染、某些药物、食物或压力下分解，并有患严重新生儿高胆红素血症的风险。该疾病没有纳入标准新生儿筛查。同时，WGS检测到的其他疾病包括镰状细胞病、听力障碍和软骨发育不全等。[8]

值得注意的是，GUARDIAN研究筛选的238个基因中的可报告基因突变已被GeneDx纳入回顾性分析。对于其中近2.5万名外显子组或基因组测序呈阳性的个体，如果在出生时就进行基因组测序，20%的患者可平均提前7-11年发现病因[6]。

结 语

通过罕见病的早期诊断和早期治疗，可以尽量预防长期疾病问题并获得更好的结果。Wendy Chung博士认为：“借助基因组测序技术，罕见病患者不需要再经历漫长的诊断之旅，在出生时即可获得诊断。诊断应该是疾病诊疗整个过程中最容易的部分。我们应该把重点放在真正重要的事情上：对这些患者的治疗和护理。此外，基因筛查将为患者提供公平获得诊断的机会。”[5]

根据美国国家人类基因组研究所的数据，基因检测成本在过去的几十年里急剧下降，这使得新生儿基因筛查研究更具吸引力。对新生儿患者来说，早期诊断意味着医生和卫生系统可以更快地考虑可用的干预措施和疗法，从而提高生活质量。同时，早期诊断还涉及经济问题，包括减少住院时间以及新生儿重症监护室（NICU）对患者的不必要或无效护理，每个病例平均可节省30000美元[8]。Wendy Chung表示：“WGS可以通过在接受诊断的患者中消除不必要的程序和检查。WGS的成本还不到ICU一天的住院费，而且可以缩短住院时间，尤其是NICU患者。”[1]此外，随着越来越多的患者被诊断出患有罕见病，还可以建立临床试验，帮助更快地开发出治疗或治愈罕见病的方法。

GUARDIAN项目筛查的超250种遗传病列表：

https://guardian-study.org/conditions-screened/

参考资料：

[1]https://fortune.com/well/2023/02/28/rare-disease-patients-diagnostic-odyssey-whole-genome-sequencing-wgs-genetic-testing/

[2]https://guardian-study.org/overview/

[3]https://www.genomeweb.com/sequencing/acmg-guardian-newborn-sequencing-study-reports-high-uptake-rate 

[4]https://ir.genedx.com/news-releases/news-release-details/sema4genedx-provide-whole-genome-sequencing-and-interpretation#:~:text=The%20largest%20study%20of%20its%20kind%20in%20North,are%20not%20covered%20today%20by%20standard%20newborn%20screening

[5]https://www.cuimc.columbia.edu/news/can-genomic-screening-newborns-help-more-children-born-rare-diseases

[6]https://www.genomeweb.com/sequencing/guardian-study-explore-newborn-screening-genome-sequencing-100k-babies-nyc#.ZBGo0HbMJPY]

[7]https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/international-newborn-genome-sequencing-projects-discuss-differences-future

[8]https://ir.genedx.com/news-releases/news-release-details/genedx-announces-progress-guardian-study-and-promise-early

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