多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。MS病理上表现为CNS多发髓鞘脱失，可伴有神经细胞及其轴索损伤，MRI上病灶分布、形态及信号表现具有一定特征性。MS病变具有时间多发和空间多发的特点。

在过去的几年中，来自随机临床试验和观察性研究的分析提供了一致性证据，表明MS中的残疾累积可能源于两种不同的机制:复发相关恶化（relapse-associated worsening，RAW）和独立于复发活动的进展（ogression independent of relapse activity，PIRA）。

大约四分之一的早期复发MS患者会出现PIRA，这是残疾累积的主要驱动因素，特别是在疾病发生的前5年内。这种机制在老年患者中占主导地位，表明衰老通过不同的免疫学和病理生理学机制可能增加神经易感性，放大组织损伤，并降低对损伤的弹性。年龄已成为与PIRA发生相关的主要风险因素。

因为RAW在年轻患者中较突出，而PIRA在老年患者中较突出。此外，在大多数研究中，目前可用的疾病修饰治疗（disease-modifying treatments，DMT）具有保护作用，至少部分减少了PIRA和RAW导致的残疾累积。既往亦有学者提出儿童MS患者由于具有更强的修复能力而免于残疾。

然而，关于PIRA与RAW在儿童MS (pediatric-onset MS，POMS)中对残疾累积的相对贡献的信息极其有限，且主要基于临床试验的短期数据收集。同时关于这一年轻群体中PIRA的相关因素以及从童年到成年的残疾累积的长期演变的数据也缺失。

国外研究团队为了评估在POMS中PIRA和RAW的发生率和相关因素，并与典型的成人型MS（adult-onset MS，AOMS）和晚发型MS（late-onset MS，LOMS）进行比较。

团队根据意大利MS登记，分析了首次PIRA和RAW事件的发生，以及DMT在POMS、AOMS或LOMS的RMS患者中的作用。此外，在每6个月随访一次的患者亚组中，计算了整个患者年龄谱中PIRA和原始事件的累积发生率。

此项队列研究从2000年6月1日-2021年9月30日对意大利MS登记的前瞻性数据进行研究。在数据提取时，来自120个多发性硬化症中心的73564名患者的纵向数据可在注册中获得。

该研究评估了16130例MS患者(发病的中位[IQR]年龄为28.7 [22.8-36.2岁]；68.3%女性)。与AOMS和LOMS相比，POMS患者的残疾较少，表现出更活跃的疾病病程，并且进行DMT的时间更长。

第一个48周确诊的PIRA发生在7176名患者(44.5%): 558名POMS患者(40.4%)，6258名AOMS患者(44.3%)，360名LOMS患者(56.8%)(P< 0.001)。

与PIRA相关的因素是发病年龄较大(AOMS vs POMS HR，1.42；95% CI，1.30-1.55；LOMS vs POMS HR，2.98；95% CI，2.60-3.41；P< 0.001)、病程较长（HR，1.04；95% CI，1.04-1.05；P< 0.001）和较短的DMT暴露（HR，0.69；95% CI，0.64-0.74；P< 0.001）。

PIRA的发病率在20岁时为1.3%，但在21岁至30岁之间迅速增加了约7倍（9.0%），在40岁至70岁期间，每十年增加近一倍（40岁时为21.6%，50岁时为39.0%，60岁时为61.0%，70岁时为78.7%）。

从20岁到60岁，原始事件的累积发生率遵循类似的趋势（20岁时为0.5%，30岁时为3.5%，40岁时为7.8%，50岁时为14.4%，60岁时为24.1%）；70岁时没有发现进一步的增加（27.7%）。延迟开始DMT与PIRA（HR，1.16；95% CI，1.00-1.34；P=0.04）和RAW（HR，1.75；95% CI，1.28-2.39；P=0.001）的高风险相关。

PIRA可以发生在任何年龄，尽管儿童期发病不能完全防止进展，但此项研究结果表明，儿童期发病的患者在10年随访中不太可能出现PIRA。同时研究结果也加强了POMS患者开始DMT的益处，因为治疗与PIRA和RAW发生率的降低相关，而与发病年龄无关。

 

参考文献：

Iaffaldano Pietro,Portaccio Emilio,Lucisano Giuseppe et al. Multiple Sclerosis Progression and Relapse Activity in Children.[J] .JAMA Neurol, 2023.

Tags： 《JAMA Neurology》：儿童多发性硬化进展和复发活动