KRAS基因是人类癌症中最常见的原癌基因之一，由其编码的KRAS蛋白参与调节细胞的生长、增殖、凋亡以及迁移等过程，与癌症的发生发展密切相关。目前已知约有30%的人类癌症是由于RAS（RAS基因家族包含NRAS、HRAS和KRAS）的突变引起的，而其中又有约85%的癌症是因为KRAS突变引起的。目前许多类型的癌症（如胰腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌等）中均已检测到KRAS突变。

目前，针对KRAS突变点位的复杂性，研究人员已将其细分为多个子集，包括G12C、G12D、G13D等。其中，KRAS G12C靶点的药物研发已取得成功。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会将于当地时间10月20日至24日在西班牙马德里召开，来自中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授将在本次大会公布KRAS G12C抑制剂格来雷塞（glecirasib）的最新试验结果。根据ESMO官方近日披露的摘要信息，这项试验中首次接受glecirasib联合治疗方案的晚期肺癌患者，客观缓解率（ORR）达到了50%、疾病控制率（DCR）达到了100%！

截图来源：ESMO

Glecirasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，可使KRAS G12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。初步临床研究的分析结果显示，glecirasib可作为单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2抑制剂、EGFR抑制剂等联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。

JAB-3312是一种强效、口服的SHP2抑制剂。既往多种动物模型的分析结果提示，glecirasib与JAB-3312联合使用，可以发挥出协同的抗肿瘤作用。当前这项1/2a期研究的剂量递增阶段旨在在KRAS p.G12C突变的实体瘤患者中评估glecirasib联合JAB-3312方案的安全性和耐受性。本次ESMO大会公布了该试验的初步临床分析数据。

截至2023年4月7日，共有60例患者（50例NSCLC、9例结直肠癌、1例胰腺癌）被纳入试验，并接受6种不同剂量水平的试验药物治疗。整体而言，约有40%的患者既往接受过≥2线治疗；26.7%的患者既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。

分析结果显示，glecirasib联合JAB-3312方案最常见的治疗相关不良事件包括贫血、谷丙转氨酶/谷草转氨酶（ALT/AST）升高、高甘油三酯血症、胆红素升高、中性粒细胞减少/白细胞减少、肌酸激酶升高和水肿。未有任何治疗相关不良事件导致患者停用glecirasib或JAB-3312。联合治疗中JAB-3312的药代动力学特征与其单药治疗相当，这表明glecirasib与JAB-3312之间的药物相互作用风险较低。

在50例NSCLC患者中，有35例患者的疗效可评估。在28例首次接受KRAS G12C抑制剂治疗的可评估患者中，ORR为50%、DCR达到了100%。此外，对于既往KRAS G12C抑制剂治疗耐药的NSCLC患者而言，ORR为14.3%、DCR为57.1%。

总体而言，当前这项1/2a期研究的分析结果显示，glecirasib联合JAB-3312治疗在KRAS p.G12C NSCLC患者中耐受性良好，且疗效令人鼓舞。据悉，目前研究团队正在开展剂量扩展试验，以进一步评估glecirasib联合JAB-3312治疗的疗效和安全性。

参考资料

[1] J. Wang et al., Glecirasib (KRAS G12C inhibitor) in combination with JAB-3312 (SHP2 inhibitor) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors. 2023 ESMO abstract 653O.

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