2023年10月13日，《OncLive》医学在线期刊公布了一项I/II期试验（ReFocus，NCT04526106）的研究结果。该试验旨在评估FGFR2抑制剂RLY-4008（英文通用名：Lirafugratinib）治疗成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）改变的实体瘤患者的疗效和安全性。

FGFR2是一种酪氨酸激酶受体，在某些癌症中经常发生改变。FGFR2是FGFR家族的四个成员之一，FGFR家族是一组密切相关的蛋白质，具有高度相似的蛋白质序列和特性。临床前研究显示，RLY-4008在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标（包括FGFR家族的其他蛋白）影响极小，具有良好的抗脱靶特性。此外，RLY-4008在细胞和体内临床前模型中，表现出对已知耐药突变的强力活性。

通用名：Lirafugratinib

代号：RLY-4008

靶点：FGFR2

厂家：Relay Therapeutics公司（RLAY）

美国首次获批：尚未获批

中国首次获批：尚未获批

临床数据

在这项I/II期试验中，纳入了不可切除或转移性实体瘤的患者，这些患者具有记录的FGFR2基因融合、突变或扩增。试验的主要终点是客观缓解率（ORR）和安全性；关键次要终点包括持续缓解时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和药代动力学。

该试验的剂量递增部分采用了贝叶斯最佳间隔设计，即口服RLY-4008，每日一次或每日两次。推荐的II期剂量（RP2D）被确定为每天一次70mg。剂量扩展部分包括一个关键的胆管癌患者队列和一个晚期实体瘤患者队列（不包括胆管癌，含有FGFR2改变）。

在胆管癌队列中，未接受过FGFR抑制剂的患者（n=38）的确认ORR为57.9%；在推荐的II期剂量下接受RLY-4008治疗的患者中（n=17），ORR为82.4%。

在非胆管癌的实体瘤患者的疗效人群中（n=84），中位年龄为62岁。之前接受系统治疗的线数为2.5。值得注意的是，一半的患者已经接受了3次或更多次的既往治疗。关于肿瘤类型，大多数患者患有胃癌（31%），其次是其他（18%），乳腺癌（17%），胰腺癌（8%），卵巢癌（6%），结肠直肠癌（CRC，5%），非小细胞肺癌（NSCLC，5%），子宫内膜癌（5%），未知原发癌（CUP，4%）和唾液腺癌（2%）。试验结果显示，通过FGFR2改变观察到该药物的有效性。具体如下：在FGFR2融合/重排的患者（n=26）中，根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为35%（95%，置信区间：17%~56%），疾病控制率（DCR）为69%（95%，置信区间：48%~86%）。

在FGFR2扩增的患者（n=34）中，ORR为24%（95%，置信区间：11%~41%），DCR为62%（95%，置信区间：44%~78%）。

使用该药物获得的应答被证明在含有FGFR2改变的实体瘤中是持久的，17例患者中58.8%的患者的应答持续时间至少为6个月。

在所有肿瘤类型中（n=60），ORR为28%，DCR为65%。在8种肿瘤类型中观察到反应:胃癌（n=22）、乳腺癌（n=7）、胰腺癌（n=6）、非小细胞肺癌（NSCLC，n=4）、卵巢癌（n=4）、结肠直肠癌（CRC，n=3）、未知原发癌（CUP，n=3）和其他（n=11）。在这些患者中，ORR分别为18%、43%、33%、50%、50%、33%、67%、9%；DCR分别为64%、71%、67%、75%、75%、67%、100%、45%。

此外，在激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者（n=10）中，ORR为40%，DCR为70%。值得注意的是，70%的患者也携带ESR1突变。40%的患者经历了部分缓解（PR）。这组患者的DOR从5.6个多月到12.8个多月不等，所有患者都经历了持续6个月或更长时间的DOR。

安全性

据报道，RLY-4008具有可控制的毒性特征，可最大限度地减少非同种型效应。至少有15%的患者出现治疗相关的不良反应（TRAEs）。最常见的所有级别的TRAEs包括：指甲毒性（48%）、口腔炎（47%）、手足综合征（44%）、口干舌燥（31%）、皮肤干燥（22%）、脱发（20%）、疲劳（19%）、视网膜色素上皮脱离（19%）、干眼症（16%）、味觉障碍（15%）和高磷血症（15%）。

常见的3级TRAEs包括：口腔炎（11%）、手足综合征（7%）、疲劳（1%）、视网膜色素上皮脱离（1%）。

需要注意的是，47.6%的患者因TRAEs需要中断剂量，35.5%的患者需要减少剂量，0.8%的患者停止治疗。

小结

这些数据表明，RLY-4008在FGFR2融合型胆管癌患者以及其他多种FGFR2改变型肿瘤患者中具有显著的抗肿瘤疗效。

参考资料：

1. Relay Therapeutics announces initial RLY-4008 (lirafugratinib) data demonstrating durable responses across multiple FGFR2-altered solid tumors. News release. Relay Therapeutics, Inc. October 12, 2023. Accessed October 13, 2023. https://ir.relaytx.com/news-releases/news-release-details/relay-therapeutics-announces-initial-rly-4008-lirafugratinib
2. Schram AM, Subbiah V, Liao C-Y, et al. Clinical activity of lirafugratinib (RLY-4008), a highly selective FGFR2 inhibitor, in patients with advanced FGFR2-altered solid tumors: the ReFocus study. Presented at: 2023 AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 11-15, 2023; Boston, MA. https://relaytx.com/wp-content/uploads/2023/10/Schram-ENA-2023-Lirafugratinib-Oral-Presentation.pdf

Tags： 新药Lirafugratinib治疗FGFR突变实体瘤疗效显著，对胆管癌高达82.4%客观缓解率！