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很大一部分特发性和家族性扩张型心肌病(DCM)病例没有明显的因果遗传变异。虽然对代谢应激反应的改变已被牵连，但DCM发病机制的分子机制仍然难以捉摸。尽管JMJD家族成员的功能越来越多样化，但他们是否在DCM中发挥作用仍不清楚。

2023年4月17日，同济大学徐大春及魏珂共同通讯在Circulation（IF=40）在线发表题为“Jmjd4 Facilitates Pkm2 Degradation in Cardiomyocytes and Is Protective Against Dilated Cardiomyopathy”的研究论文，该研究表明Jmjd4促进心肌细胞中的Pkm2降解，并可预防扩张型心肌病。该研究发现Jmjd4在DCM患者心脏中的表达明显降低。诱导心肌细胞特异性缺失Jmjd4导致自发性DCM，线粒体呼吸功能严重受损。Pkm2通常在健康成人心肌细胞中不存在，但在心肌病中升高，被发现在Jmjd4缺失的心脏中急剧累积。

该研究发现Jmjd4与Hsp70相互作用，通过伴侣介导的自噬介导Pkm2的降解，这依赖于Jmjd4对Pkm2 K66的羟化作用。TEPP46是一种Pkm2激动剂，通过增强丰富但活性较低的Pkm2的酶活性，对Jmjd4缺乏引起的DCM和压力过载引起的心力衰竭显示出显着的治疗效果。总之，该研究结果确定了Jmjd4通过降解Pkm2在维持成人心肌细胞代谢稳态方面的新作用，并表明Jmjd4和Pkm2可能是治疗DCM和其他代谢功能障碍的心脏疾病的治疗靶点。

心肌病和随后的心力衰竭是世界范围内死亡的主要原因之一。扩张型心肌病(DCM)是最常见的心肌病亚型，估计每250 - 500人中就有1人患病。它的特征是心室增大和收缩功能受损，尽管进行了治疗，但仍导致发病率增加，使其成为心脏移植的主要原因。DCM代表了一个异质患者群体，因为它是由各种遗传和获得性诱因引起的。在特发性DCM病例中，20% ~ 35%为家族性，多数为常染色体显性遗传。在家族性和散发性DCM病例中，60个基因中有400多个潜在的致病突变已被确定，而线粒体代谢基因是这些DCM相关基因的一个主要亚群，表明代谢和线粒体功能缺陷可能导致DCM。然而，人们对上游控制点导致能量代谢功能失调知之甚少，尤其是在特发性DCM中。

在哺乳动物中，有4种丙酮酸激酶异构体(PKM1， PKM2， PKL和PKR)。PKM1和PKM2是PKM基因的另一种剪接异构体，区别仅在于包含1个互斥外显子。PKM1存在于心肌细胞和其他高能量需求的终分化组织中，PKM2存在于具有合成代谢功能的组织、增殖细胞和癌细胞中。PKM1具有组成性的高催化活性，而PKM2酶活性受复杂的变构调节，允许细胞在糖酵解和生物合成之间切换。Pkm2最近被发现促进心肌细胞增殖，但它是否在DCM中起作用，以及是什么调节Pkm2在心肌细胞中的表达和活性尚不清楚。

激活Pkm2可以保护心脏免受TAC诱导的心力衰竭（图源自Circulation ）

随着越来越多的表观遗传修饰和调控因子被发现，阐明这些调控因子在心脏中的功能对于理解和治疗心脏病至关重要。JMJD(含Jumonji C结构域)蛋白被认为是去除组蛋白甲基的表观遗传调控因子，最近的研究表明JMJD蛋白在心脏肥厚和纤维化中的作用。虽然大的JMJD蛋白大多是组蛋白去甲基酶，但小的JMJD蛋白主要羟化广泛的蛋白质，其组蛋白去甲基酶活性的证据仍然很少。

已经报道了蛋白水解(Jmjd5和Jmjd7)和酪氨酸激酶(Jmjd6)的活性，使小JMJD蛋白与其他JMJD家族成员进一步分开。Jmjd4是JMJD家族的一个小蛋白，被证明可以羟基化真核释放因子1 (eRF1)的赖氨酸残基，以促进翻译终止效率，而不知道组蛋白修饰的功能。Jmjd4是否在心肌细胞和DCM的能量代谢中起作用尚未被研究。综上所述，该研究证明Jmjd4通过CMA协调Pkm2的降解，在维持心肌细胞代谢稳态和心功能中发挥重要作用，这为DCM的干预提供了新的靶点。

原始出处：

Yansong Tang， Mengying Feng， Yang Su， et al. Jmjd4 Facilitates Pkm2 Degradation in Cardiomyocytes and Is Protective Against Dilated Cardiomyopathy. Circulation. 2023；0.

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