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研究背景:
右心室 (RV) 功能是心肺疾病患者的主要预后因素。 有效的药物疗法可用于左心衰竭,但它们通常对右心衰竭效果较差甚至无效。 在这里,我们检验了 LCZ696(沙库巴曲/缬沙坦)可以通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4) 来减轻压力超负荷诱导的 RV 重塑的假设。
研究方法:
对成年雄性 C57 小鼠进行横向主动脉缩窄术 (TAC)、肺动脉缩窄术 (PAC) 或假手术。 生物信息学分析用于筛选 TAC 和 PAC 之间的常见差异表达基因 (DEG)。 通过分子对接分析预测了靶向 DEG 的化合物。 研究了 LCZ696 对 PAC 诱导的 RV 重塑和相关 PDK4 相关机制的影响。
研究结果:
我们在 PAC 和 TAC 之间发现了 60 个共同的 DEGs,Pdk4 是下调的 DEGs 之一。 从 47 种具有潜在心血管活性和 PDK4 蛋白结合能力的化合物中,我们选择 LCZ696 来治疗 PAC 诱导的 RV 重塑,因为它结合 PDK4 的对接分数很高。 与媒介物处理的 PAC 小鼠相比,LCZ696 处理的小鼠 RV 壁厚和 RV 直径明显更小,心肌纤维化更少,PDK4 蛋白表达更低,糖原合酶激酶 3β (p-GSK3β) 磷酸化更少。 在 PAC 小鼠中,Pdk4 的过表达阻断了 LCZ696 对 RV 重塑的抑制作用,而 Pdk4 的条件性敲除减弱了 PAC 诱导的 RV 重塑。
研究结论:
Pdk4 是压力超负荷诱导的左心室和 RV 重构的常见治疗靶点,LCZ696 通过下调 Pdk4 和抑制 PDK4/p-GSK3β 信号来减弱 RV 重构。
参考文献:
Shen M, Zheng C, Chen L, Li M, Huang X, He M, Liu C, Lin H, Liao W, Bin J, Cao S, Liao Y. LCZ696 (sacubitril/valsartan) inhibits pulmonary hypertension induced right ventricular remodeling by targeting pyruvate dehydrogenase kinase 4. Biomed Pharmacother. 2023 Mar 29;162:114569. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114569. Epub ahead of print. PMID: 37001183.
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