转反应DNA结合蛋白43 kDa（TDP-43）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和具有TDP-43夹杂物（FTLD-TDP）的额颞叶变性的主要病理特征。除了淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau蛋白外，TDP-43还被发现在大多数阿尔茨海默病（AD）患者的边缘区域积累，最近被定义为边缘优势与年龄相关的TDP-43脑病神经病理变化（LATE-NC）。重要的是，这种共同病理学与AD患者的海马更小、认知衰退更严重和更严重的疾病结果有关。

累积的证据表明，TDP-43和p-tau在AD发病过程中表现出病理协同作用，指向一个共同的病理级联。事实上，其他人已经观察到，LATE-NC的症状AD病例，即AD（LATE-NC+），表现出更高的Braak神经纤维缠结（NFT）阶段和增加的p-tau负担，可能是由于影响这两种病理的常见上游因素，如APOE ε4等位基因。

重要的是，TDP-43和p-tau可以在相同的神经元中共同定位，并在AD（LATE-NC+）中进行物理相互作用，无论痴呆症状态如何。最近使用动物模型的研究还观察到，TDP-43能够调节tau聚集，特别是通过加剧它，导致tau病理学和神经毒性增加，然而，目前还不完全清楚TDP-43如何影响p-tau聚集。

由于C-末端区域存在“朰子样”富含甘氨酸的域，TDP-43容易自我模板并扩散到其他大脑区域。这种传播在人类ALS、FTLD-TDP和AD中都有充分的记录。在过度表达模型中注射患者衍生材料已被证明可以诱导病理播种，这构成了研究体内蛋白质聚集的可靠模型。研究表明，人类AD衍生的tau以及FTLD-TDP衍生的TDP-43种子能够在小鼠大脑中播种，分别重现AD和FTLD-TDP大脑中的蛋白病变传播模式。已经做出了相当大的努力来研究TDP-43的体外聚集和播种特性。然而，目前还不清楚哪些机制驱动AD衍生的TDP-43和tau发病机制*。*

2023年9月30日发表在Molecular Neurodegeneration的文章，研究人员通过调查98例人类尸检病例以及使用体内和体外方法，调查了TDP-43病理学对症状AD中tau聚集的影响。在这项研究中，研究人员用不同的方法研究了TDP-43蛋白病对p-tau病理学的影响：在组织学上，在人类死后队列中（n = 98），以及在功能上使用tau生物传感器细胞系和TDP-43A315T转基因小鼠。

研究结果显示，与AD（LATE-NC-）病例和对照组相比，与并发LATE-NC、AD（LATE-NC+）的AD病例增加了前缠结和/或NFT的负担，以及p-tau199的大脑水平增加。TDP-43病理学的负担也与Braak NFT阶段相关。与对照组和AD（LATE-NC-）处理的细胞相比，用AD（LATE-NC+）病例的sarkosyl不溶性、脑源均质物处理的tau生物传感器细胞系表现出加剧的p-tau种子。一直以来，与其他实验组相比，注射AD（LATE-NC+）衍生提取物的TDP-43A315T小鼠也表现出更严重的海马播种，尽管没有观察到TDP-43聚集。

在患有合并LATE-NC的AD病例中，病理tau表达增加

综上所述，本文的发现通过展示其功能协同作用，扩展了TDP-43和tau病理学之间存在关联的现有知识，从而增加了p-tau播种潜力。此外，这项研究强调了导致痴呆症的合并症的相关性，而痴呆症往往是规则而不是例外。本文的结果进一步强调，在临床环境中应区分共病LATE-NC的AD患者，因为这些患者所需的治疗可能与纯AD不同，特别是在针对tau时。因此，这些数据敦促开发在一生中检测TDP-43病理学的生物标志物，以便对患有共同病态LATE-NC的痴呆个体进行适当分层。

 

原文出处

Tomé, S.O., Tsaka, G., Ronisz, A. et al. TDP-43 pathology is associated with increased tau burdens and seeding. Mol Neurodegeneration 18, 71 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00653-0.

Tags： Molecular Neurodegeneration：TDP-43病理与tau负荷和播种增加有关