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GNE肌病,亦称远端肌病伴边缘空泡(distal myopathy with rimmed vacuoles,DMRV)、遗传性包涵体肌病(hereditary inclusion body myopathy,hIBM)或Nonaka病,是一种遗传性肌源性疾病,由于肌肉本身缺陷导致肌肉无力。尽管大多数肌源性疾病累及躯干(胸部和臀部周围)、上臂和下肢近端肌肉,但远端肌病的特征是从腿部远端开始,肌肉逐渐出现进行性无力,尤其是胫骨前肌等肌肉,但股四头肌不受影响。
GNE肌病也被称为“超孤儿”病,据估计,日本患者数量仅为150-400人,全球为40000人。大多数GNE肌病患者发病在15-35岁之间。
GNE肌病的发病机制尚不清楚。2001年,Eisenberg等人在GNE肌病患者中发现了GNE基因的错义突变。GNE基因编码产物是唾液酸生物合成途径中的限速酶,唾液酸的生物合成缺陷,使得患者体内肌肉功能所需的唾液酸供应不足,而唾液酸的替代治疗是改善GNE肌病病理的潜在治疗方法。
日本国家神经病学和精神病学中心(National Center of Neurology and Psychiatry,NCNP)在建立的GNE肌病小鼠模型中评估了替代疗法的疗效。与正常小鼠相比,在疾病发病前持续给药的小鼠模型中,随着治疗时间的推移,其运动能力、骨骼肌收缩强度、生化参数和肌肉病理特征相当。这项非临床研究表明,口服补充唾液酸有望改善GNE肌病患者的病理状况并减缓疾病进展。
为了评估口服唾液酸在人体中的安全性和药代动力学,日本学者在GNE肌病患者中进行了I期研究,使用缓释制剂的唾液酸(SA-ER),观察到血清游离唾液酸水平升高,且无安全性问题。
在日本进行的II/III期研究中,主要研究终点是上肢综合评分(upper extremity composite,UEC)的变化(平均±标准差[SD]),SA-ER组的变化为-0.1±3.7 kg,而安慰剂组为-5.1±3.4 kg。两组之间的差异具有统计学意义或接近统计学意义。没有引起安全问题的不良事件。美国一项国际双盲III期研究在来自7个国家的GNE肌病患者中进行,评估SA-ER 48周的疗效和安全性,研究未能证明SA-ER组与安慰剂组在主要终点UEC评分方面存在显著差异。
日本团队进行了一项III期随机、安慰剂对照、双盲、平行组、多中心研究,参与者被分配接受SA-ER或安慰剂治疗。
48周内肌肉力量和功能的变化在治疗组之间进行比较,以上肢复合(UEC)评分从基线到第48周的变化作为主要终点,研究者评估的有效率作为关键的次要终点。为了安全起见,对不良事件、生命体征、体重、肌电图和临床实验室结果进行了监测。
研究共纳入14例患者口服SA-ER片(n=10)或安慰剂片(n=4),与安慰剂(- 2.625 kg)相比,SA-ER在第48周UEC评分的最小二乘均值(LSM)变化的减少(- 0.115 kg)在数值上更小,LSM差异(95%置信区间)为2.510(-1.720至6.740)kg。此外,与安慰剂相比,SA-ER的疗效更高。没有观察到临床显著的不良事件或其他安全问题。
日本研究可重复地显示口服SA-ER有减缓肌肉力量和功能丧失的趋势,表明补充唾液酸可能是GNE肌病的一种有希望的替代疗法。
参考文献:
Mori-Yoshimura Madoka,Suzuki Naoki,Katsuno Masahisa et al. Efficacy confirmation study of aceneuramic acid administration for GNE myopathy in Japan.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2023, 18: 241.
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