女性的抑郁症发病率大约是男性的两倍，这种性别差异与雌二醇水平的变化有关。雌二醇对支持健康的情绪很重要。在啮齿类动物中，血清雌二醇水平过低可诱发抑郁样行为。一些研究已经观察到绝经前女性抑郁症患者的雌二醇水平下降。然而，造成这种下降的原因仍未完全了解。

在肝脏代谢后，雌二醇通过胆道排出进入肠道，并部分重新吸收回血液。肠道微生物可以通过改变其活性-非活性形式的比例来增加血清类固醇激素水平。雌二醇的主要降解产物为雌酮和4,16-OH-雌酮，可通过5种可能的途径进一步降解。然而，肠道细菌代谢与雌二醇下降之间的关系尚不清楚。

在此背景下，2023年3月17日，武汉大学李艳、王高华、刘忠纯课题组在Cell Metabolism 发文揭示了肠道微生物降解雌二醇会导致雌性小鼠的抑郁。

首先，课题组通过对91名患有抑郁的绝经前妇女和98名无抑郁的绝经前妇女进行临床液相色谱-串联质谱（LC-MS/ MS）检测，发现抑郁组血清雌二醇水平显著降低。

为了研究绝经前抑郁症妇女的肠道微生物群是否能降解雌二醇，课题组将对患者的肠道微生物群孵育，LC-MS/MS结果显示，抑郁组的肠道微生物对雌二醇的降解率显著高于非抑郁组。

图1|LC-MS/MS结果

行为学测试结果显示：摘去卵巢的小鼠在强迫游泳和悬尾测试中的不动时间显著增加，在新奇抑制摄食测试中的摄食潜伏期和飞溅试验中的抓挠潜伏期延长，表现出明显的抑郁表型，而给予雌二醇后且移植了非抑郁患者肠道菌群的去卵巢小鼠及仅给予雌二醇的去卵巢小鼠的上述抑郁表型被逆转，而给予雌二醇后且移植了抑郁患者肠道菌群的去卵巢小鼠表现出相同的抑郁表型。这些结果表明：这些结果表明，绝经前抑郁症妇女的肠道微生物群可以降低小鼠的血清雌二醇，并诱发抑郁样行为。

图2|绝经前抑郁症妇女的肠道微生物群诱发小鼠抑郁样行为

为了分离能降解雌二醇的肠道微生物，课题组使用雌二醇作为单一碳源，并将其与来自抑郁和低雌二醇水平的绝经前妇女的肠道微生物群一起孵育。最后，分离出一个边缘模糊、表面光滑的淡白色菌落。利用基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）将该菌株鉴定为产气K菌，并将该菌株命名为产气克雷伯氏菌TS2020，药敏试验表明，产气菌TS2020对头孢噻肟敏感。

此外，课题组用产气k菌TS2020灌胃小鼠，发现产气k菌TS2020可降低小鼠血清雌二醇水平，诱导抑郁样行为，而使用头孢噻肟可以缓解小鼠的这种抑郁样行为。

图3|产气k菌TS2020灌胃能在雌性小鼠中诱导抑郁样行为

KEGG显示，将雌二醇转化为雌酮的酶可以是3b-HSD或17b-雌二醇17-脱氢酶，而课题组采用全基因组测序技术在产气k菌TS2020染色体中发现了编码3b-HSD的基因TS2020_3397。课题组将含有TS2020_3397基因的pET28a转化到大肠杆菌BL21（DE3）细胞，获得大肠杆菌-pts07，该菌在溶源肉汤（LB）培养基中与雌二醇（100 mg/L）孵育后，TLC显示其可时间依赖性的降解雌二醇。HPLC结果表明，大肠杆菌-pTS07在24 h内可将89.52%的雌二醇降解为雌酮。进一步行为学测试结果表明：大肠杆菌-pts07灌胃可诱导雌性小鼠的抑郁样行为吗，且补充雌雄酮并不能缓解这种抑郁样行为。这些结果表明，产气k菌TS2020基因TS2020_3397可以表达3b-HSD，具有将雌二醇转化为雌酮的能力。

图4|大肠杆菌-pTS07的构建及其对雌二醇的降解效果

最后，课题组采用实时荧光定量qPCR方法检测98名非抑郁和91名抑郁绝经前妇女粪便DNA中产气k菌TS2020和3b-HSD的相对丰度。结果显示，抑郁绝经前妇女粪便DNA中产气菌TS2020和3b-HSD的相对丰度高于非抑郁妇女。这些数据表明，产气k菌TS2020和3b-HSD在绝经前抑郁症妇女中分布更为广泛。

图5|实时荧光定量qPCR检测结果

总的来说，该研究表明表达3b-HSD的肠道微生物降解雌二醇会导致血清雌二醇水平的降低，从而导致雌性小鼠的抑郁，暗示雌二醇降解菌和3b-HSD酶可能是绝经前妇女抑郁症的潜在干预靶点。未来的研究应探索如何调节雌二醇降解细菌或这些细菌在肠道中表达的酶。

图6| 肠道微生物降解雌二醇会导致雌性小鼠的抑郁

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.02.017

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