▎药明康德内容团队编辑

雄激素是指一类可以激活雄激素受体（AR）的天然或合成化合物，而雌激素可以激活雌激素受体-α（ERα）或ERβ。性激素（包括雄激素和雌激素）能以非常低的浓度刺激特异性细胞反应。基于其与受体结合的亲和力，睾酮、二氢睾酮（DHT）以及它们的11-氧合衍生物（11-酮睾酮，11-酮DHT）是最强效的内源性雄激素；雌二醇是人体中最强效的内源性雌激素。男性血液循环中90%以上的睾酮和绝经前女性相似量的雌二醇分别来自睾丸和卵巢。

雄激素和雌激素在两性人群的正常发育、生理过程中发挥着至关重要的作用。但与此同时，男性的雄激素和女性的雌激素也有可能是生殖组织癌症的主要促进因素。几乎所有的原发性前列腺癌病例中癌细胞均表达AR，三分之二的乳腺癌病例中癌细胞表达ERα。需要指出的是，前列腺癌是全球男性第二大常见癌症（2020年有140万新发病例）；乳腺癌是女性最常见的癌症类型（2020年有230万新发病例），且目前在所有类型的癌症中发病率最高。

近几十年来，内分泌治疗一直是前列腺癌、乳腺癌这两种类型癌症治疗的基石。临床专家希望通过各种形式的内分泌治疗，阻断雄激素在前列腺癌中的作用或雌激素在乳腺癌中的作用。近日，Nature Reviews Cancer发表重磅综述，总结了当前应用的抑制雌激素或雄激素与其受体结合的方法。

截图来源：Nature Reviews Cancer

这三者可能存在新型相互作用形式

人体肾上腺可产生大量无活性的性类固醇前体，这些性类固醇前体（包括雄烯二酮、脱氢表雄酮[DHEA]、硫酸脱氢表雄酮[DHEAS]）可在外周组织转化为强效雄激素和雌激素，如睾酮、DHT和雌二醇。

综述指出，在新生强效性激素的形成过程中，肾上腺、肾脏以及脂肪组织之间可能存在新型相互作用形式。肾上腺产生的前体物质或许是绝经女性外周组织中产生的雌二醇，以及药物去势男性前列腺癌患者睾酮、11-酮睾酮和DHT的主要来源。

因此，对肾上腺的类固醇生物合成过程进行抑制，或许能在乳腺癌、前列腺癌（尤其是晚期前列腺癌）的内分泌治疗中起到关键作用。

脂肪竟是这类技术的“收容所”

既往大量研究的分析结果表明，肥胖症是乳腺癌和前列腺癌的显著风险因素。综述指出，这或许与脂肪组织在性激素稳态中的作用有关。

对于绝经后女性而言，脂肪组织是体内雌激素产生的主要来源，这部分人群的体重指数（BMI）与组织中雌激素水平呈正相关。与此相一致，体型较为肥胖的绝经后女性雌激素水平要高于体型较瘦的绝经后女性。不过需要指出的是，分析结果显示，体型较为肥胖的绝经前女性和体型较瘦的绝经前女性之间雌激素水平并无显著差异。

综述指出，脂肪组织可以将DHEA和雄烯二酮转化为睾酮，后者可在芳香化酶（由脂肪组织基质细胞表达）的作用下进一步代谢为雌二醇。雄激素的芳构化显著提高了绝经后女性血液循环中雌激素的水平，或乳腺肿瘤病灶雌激素的局部水平。因此，抑制芳香化酶将在ERα阳性绝经后乳腺癌患者的内分泌治疗中发挥出基本作用。

此外，由于人体脂肪组织具有相对较大的体积，因此该部位或可储存大量的性激素及其前体。既往分析数据显示，人体脂肪组织中的性激素水平要显著高于血浆中的性激素水平。总体而言，脂肪组织在性激素稳态中发挥着重要作用。

靶向性激素生物合成的治疗研究方向

综述指出，通过抑制类固醇的生物合成，我们可以抑制雌激素或雄激素与其受体结合。目前已知参与类固醇生物合成的酶主要属于细胞色素P450（CYP450）、短链脱氢酶/还原酶（SDR）、醛酮还原酶（AKR）家族。这些酶家族包含100多个成员。由此可见，未来我们仍然很有可能发现具有临床意义的新型酶抑制剂。

综述介绍了目前靶向性激素生物合成的主要研究方向，主要包括：

• 利用GnRH类似物抑制性腺（如垂体）中雌激素和雄激素的生物合成；

• 通过抑制CYP17A1阻断活性雄激素和雌激素的生物合成；

• 通过抑制芳香化酶减少乳腺肿瘤中雌二醇的生成；

• 通过抑制5α-还原酶减少前列腺中DHT的形成；

• 利用CYP11A1抑制剂对整体类固醇生物合成进行抑制；

• 通过抑制3βHSD活性阻断多个位点的类固醇生物合成；

• 通过抑制类固醇硫酸酯酶（STS）减少强效性性激素的形成；利用17βHSD1抑制剂阻断雌二醇生物合成。

质朴分析技术或将帮助我们发现更多活性物质

综述指出，目前旨在分析乳腺癌和前列腺癌组织中性激素水平的研究尚处于早期阶段。这些研究或将有助于我们确定所有可能驱动乳腺癌或前列腺癌生长的关键雌激素和雄激素代谢物，以及确定不同疾病阶段参与雄激素和雌激素生物合成的酶。

利用质谱分析的方法或将有助于我们发现既往未被识别的、具有潜在生物学活性的类固醇。例如，近期研究数据表明，11-酮睾酮，11-酮DHT是强效雄激素，其水平变化将对人体相关生理过程具有重要影响。

综述强调，既往研究已经证实，乳腺癌和前列腺癌在疾病进展过程中都受到了性激素的影响（直至疾病进展至非常晚期）。未来我们有必要进一步发掘与ERα或AR具有显著亲和力的其他类固醇，与目前使用的生物合成抑制剂和受体拮抗剂相比，抑制这些其他类固醇的生物合成或将为前列腺癌、乳腺癌的内分泌治疗提供全新选择。性激素依赖性肿瘤生长存在多种机制，因此，开发新一代性激素生物合成抑制剂和联合疗法将具有十分重要的意义。

参考资料

[1] 9Poutanen, M., Hagberg Thulin, M. & Härkönen, P. Targeting sex steroid biosynthesis for breast and prostate cancer therapy. Nat Rev Cancer 23, 686–709 (2023). https://doi.org/10.1038/s41568-023-00609-y

Tags： 它是男女高发癌症的“罪魁祸首”？综述：脂肪是它的避风港！