根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》显示，我国城乡各年龄段居民超重/肥胖的患病率持续上升，超过二分之一的成年居民患有超重/肥胖，6岁以下、6-17岁的儿童和青少年超重/肥胖的患病率分别为10.4%和19%[1]。

 

我们知道，肥胖会导致血脂异常、2型糖尿病、高血压等一系列健康问题，同时，其也是部分癌症的影响因素之一。基于此，超重/肥胖俨然已经成为影响我国居民身心健康的主要公共卫生问题。肥胖既是一种慢性疾病状态，也是一种可防可控的慢性非传染性疾病风险因素。

 

近年来，各国研究人员也正不断研究有效的减重方式。近日，美国贝勒医学院徐勇团队与中南大学湘雅二院刘峰团队合作，通过对小鼠模型进行研究，发现Grb10蛋白可以促进大脑中瘦素（Leptin）的活性，为开发基于Gro10的肥胖治疗新方法奠定了基础。该项研究的结果以“Hypothalamic Grb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss”为题发表在Nature子刊Nature Metabolism上。

图1 研究成果（图源：[2]）

 

Leptin是一种由白色脂肪细胞分泌的激素，它向中枢神经系统传递代谢信息，进而控制能量和葡萄糖稳定，Leptin或Leptin受体（LepR）的功能破坏将导致病态肥胖和糖尿病。下丘脑刺鼠肽基因相关蛋白（AgRP）和阿黑皮素原（POMC）被认为是整合激素和营养信号以维持能量平衡的一级神经元。AgRP和POMC中均有LepR表达，瘦素给药抑制AgRP神经元，激活POMC神经元。

 

生长因子受体结合蛋白（Grb10）参与调节代谢组织和器官中的多种生物过程，有研究表明其正向调节AgRP和POMC神经元中的瘦素信号，在维持能量稳态中起着关键作用。

 

在该项研究中，首先，通过免疫荧光试验，研究人员发现87%的AgRP神经元表达Grb10。当AgRP神经元上的Grb10表达下降，会引起正常饮食下小鼠体重增加、能量消耗减少，同时小鼠血清瘦素水平增加。当AgRP神经元上的Grb10过表达，会引起小鼠体重降低、能量消耗增加，同时血清瘦素水平降低。这表明，Grb10在AgRP神经元中通过增加能量消耗阻止体重增加。

图2 AgRP神经元上Grb10表达下降促进肥胖（图源：[2]）

 

为了阐明AgRP神经元中的Grb10是否影响体内瘦素敏感性，研究人员进一步实验。他们发现接受连续3天瘦素治疗的小鼠摄食量明显下降，引起体重降低。而且，Grb10在AgRP神经元中的过表达显著增强了瘦素诱导的厌食症，增加小鼠体重减轻程度。这些结果表明Grb10在AgRP神经元中增强了瘦素敏感性。研究人员还发现，Grb10通过KATP通道的打开增强瘦素抑制AgRP神经元活动能力。

图3 AgRP神经元中的Grb10增强瘦素敏感性（图源：[2]）

 

既往研究表明瘦素可通过诱发ATP敏感的钾离子通道电流抑制AgRP神经元的兴奋，通过电生理实验发现AgRP神经元上的Grb10过表达后明显增强瘦素激活的ATP敏感的钾离子通道，而钾离子通道抑制剂则可以阻断这一兴奋过程。基于此，我们认为，AgRP神经元上的Grb10是通过ATP敏感的钾离子通道，增强瘦素对AgRP神经元的抑制作用，进而起到降低体重的作用。

 

接着，研究人员发现Grb10在95%的POMC神经元和80%的LepR+ POMC神经元中表达，他们发现当敲除小鼠POMC神经元上的Grb10后，没有引起正常饮食下小鼠的体重及摄食量变化，但却加速高脂饮食小鼠体重增加、脂肪量增加、摄食量增加，血清瘦素和胰岛素水平升高。在通过增加POMC神经元中Grb10的表达后，小鼠体重降低、脂肪量降低、摄食量减少、能量消耗增加，血清瘦素水平下降，糖耐量和胰岛素敏感性改善。

 

图4 敲除POMC神经元上的Grb10促进肥胖（图源：[2]）

 

对小鼠进行3天的生理盐水或瘦素治疗，以验证Grb10参与POMC神经元的瘦素反应。结果表明，瘦素治疗抑制了小鼠体重增加、摄食量增加，小鼠POMC神经元中Grb10的过表达增强了瘦素在高热量饮食4周后抑制食欲和体重的能力。通过双免疫荧光技术检测，发现POMC神经元中的Grb10有助于在高脂饮食暴露的情况下保留瘦素敏感性。

 

进一步实验发现，在敲除POMC神经元上的Grb10之后，瘦素引起的瞬时受体电位通道（TrpC）电流减弱，而在POMC神经元上的Grb10过表达之后，TrpC通道电流增强，这表明Grb10通过TrpC增强瘦素对POMC神经元的兴奋性作用。

 

通过以上研究，发现Grb10是瘦素信号的正向调节因子。Grb10在AgRP神经元中的破坏和过表达分别促进和减少了小鼠的体重增加，这主要是通过改变能量消耗实现的；Grb10在POMC神经元中的过表达可促进小鼠体重减轻。这表明，Grb10在AgRP和POMC神经元中分别以不同的表达机制增强瘦素对食物摄入量和体重的抑制作用。Grb10通过KATP电流放大瘦素诱导的AgRP神经元抑制，并通过TrpC通道激活POMC神经元。

 

瘦素通过抑制食欲和增加能量消耗以控制体重增加，使其成为潜在的肥胖治疗靶点。由于存在瘦素抵抗作用，循环中的瘦素水平很高，但外源性瘦素不能抑制食欲和体重，故此一直没有得到广泛应用。基于以上研究成果，Grb10可以作为瘦素敏感剂，以增强瘦素对体重的抑制作用，或许可以为减肥治疗带来一种全新的选择。

参考资料：