线粒体分裂和融合以维持其整体结构并实现各种生物过程。由融合或分裂受损直接引起的线粒体形态缺陷导致关键生理功能的深刻变化。线粒体膜的重要动力学主要由动力素超家族掌握。Mitofusin (MFN)定位于线粒体外膜(OMM)并介导其融合，这是线粒体动力学的限速步骤。

在真核生物中，已经鉴定出两个功能重叠的MFNs, MFN1和MFN2。小鼠中任何一种基因缺失都会导致胚胎死亡和线粒体断裂。线粒体碎片与多种疾病的发病有因果关系，包括心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病。MFN2突变与神经肌肉疾病Charcot-Marie-Tooth病2A型(CMT2A)有关。线粒体融合的操作引起了广泛的关注，是一种有效的治疗策略。

MFN由一个大的N端GTPase (G)结构域、螺旋柄和两个跨膜(TM)结构域组成。结构分析表明，G结构域和螺旋束(HB1)形成了一个GTP水解能力强的最小GTPase结构域(MGD)。MGD完全能够执行融合反应的两个关键步骤，包括核苷酸依赖的G二聚体(用于膜栓系)和GTP水解依赖的HB1向内移动(用于随后的膜合并)。然而，剩下的包括第二个螺旋束(HB2)的茎是如何促进这一过程的尚不清楚。

文章模式图（图源自Nature Chemical Biology ）

有研究者尝试在CMT2A突变的情况下对缺陷MFN2进行校正，但提出的作用机制主要是破坏稳定的HB，在能量上不受欢迎，在结构上也不可行。此外，该研究没有用纯化的MFN进行靶向特异性测试。生化分析显示，MFN2突变是多样化的，使得所有MFN2缺陷的集体靶向在机制上具有挑战性。

该研究报道了一种线粒体融合的小分子激动剂，它通过解锁G-HB2分子内相互作用来激活MFN1，用于GTP水解和线粒体融合。因此，当MFN1完好无损时，它有效地恢复了急性形态和功能线粒体缺陷。

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https://www.nature.com/articles/s41589-022-01224-y

Tags： Nat Chem Biol：南开大学陈佺等团队合作发现一种线粒体融合小分子激动剂，可以修复线粒体功能障碍