POLLUX研究

在新诊断多发性骨髓瘤 (NDMM) 和复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者中开展的多项 III 期研究证实，达雷妥尤单抗联合标准治疗 (SOC) 方案可显著降低疾病进展或死亡风险，并获得深度且持久的缓解，包括≥CR率和微小残留病 (MRD) 阴性率显著高于SOC。

例如其重磅III 期POLLUX研究的初始分析（中位随访13.5个月）中，与来那度胺和地塞米松 (Rd) 疗相比，达雷妥尤单抗+来那度胺和地塞米松 (D-Rd) 可显著改善 RRMM 患者的无进展生存期 (PFS)（HR 0.37，P< 0.001），深度缓解率也很高（≥CR率 43.1% v 19.2%；MRD阴性率 [10-5灵敏度] 22.4% v 4.6%；P< 0.001）。在中位随访25.4个月的更新分析中，D-Rd持续改善PFS（HR 0.41；P< 0.0001），且缓解随时间而加深，≥CR和 MRD 阴性率（10-5灵敏度）分别为51.2%与21.0%（P< 0.0001）和26.2%与6.4%（P< 0.000001）。在 POLLUX 的最新分析中（中位随访54.8个月），与 Rd 单独治疗相比，D-Rd可使疾病进展或死亡风险降低56%（中位PFS45.0个月vs.17.5个月；HR 0.44；P< 0.0001），缓解持续加深且MRD阴性率更高。此外在既往接受过一线治疗的患者中，D-Rd组和Rd组的中位PFS分别为53.3和19.6个月（HR 0.42；P< 0.0001），且无论细胞遗传学风险状态如何，D-Rd的 PFS 获益均得以维持。

继去年11月报道Dara-Vd的CASTOR研究72.6个月随访结果后，近期《Journal of Clinical Oncology》报告了POLLUX研究超过6.5年随访的疗效和安全性结果更新，重点在于总生存期的改善，D-Rd和Rd分别为67.6和51.8个月。

研究设计

POLLUX研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期研究，纳入RRMM患者（排除来那度胺难治患者）进行1:1随机进入D-Rd或Rd组。所有患者均接受28天/周期的来那度胺（每个周期第1-21天口服25mg每日一次，肌酐清除率为30-60 mL/min的患者为10mg每日一次）和地塞米松（40mg每周一次）治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或死亡。对于 D-Rd 组患者，在第1周期和第2周期每周一次（第1、8、15和22天）给予达雷妥尤单抗（16mg/kg静脉给药），在第3-6周期每2周一次（第1和15天）给药，此后每4周一次。

主要终点为PFS，次要终点包括ORR、≥VGPR率和≥CR率、MRD阴性率、至缓解时间和OS。

研究结果

患者

共有569例患者被随机分配接受 D-Rd (n=286) 或Rd（n=283；图1）。

 

患者基线人口统计学和临床特征之前已发表，组间通常平衡良好。患者的中位年龄为65岁。约一半 (51.8%) 患者既往接受过1线治疗，84.2%既往接受过硼替佐米，17.6%既往接受过来那度胺，43.9%接受过蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节剂，20.6%为硼替佐米难治。

 

D-Rd组和Rd组的中位研究治疗持续时间分别为34.3个月和16.0个月，接受的中位治疗周期总数分别为37和17。Rd 组122例接受后续治疗的患者接受了含达雷妥尤单抗治疗：根据研究方案，Rd组66例患者在疾病进展后接受后续达雷妥尤单抗单药治疗，患者接受中位7.0 个周期治疗，中位持续时间为5.8个月；另外56例患者接受达雷妥尤单抗作为研究外的后续治疗。

疗效

中位随访79.7个月，D-Rd组286例患者中的153例 (53.5%) 和 Rd 组283例患者中的175例 (61.8%) 死亡，死亡HR为0.73(P= 0.0044；图2A），死亡风险降低27%。D-Rd 组和 Rd 组的中位 OS 分别为67.6个月和51.8个月。D-Rd组283例患者中的127例 (44.9%) 和 Rd 组281例患者中的210例 (74.7%) 接受了后续治疗，其中Rd 组约58%（122/210例）接受后续治疗的患者接受达雷妥尤单抗治疗。与 Rd 组相比，D-Rd组至后续治疗的中位时间显著延长（69.3个月vs.23.1个月；HR 0.40；P< 0.0001）,且后续治疗的 PFS 也显著延长（中位57.9个月vs. 32.0个月；HR 0.54；P< 0.0001；图2B）。

预先设定的亚组分析表明，在大多数患者亚组中D-Rd与 Rd 相比的 OS 获益均得以维持，包括年龄≥65岁的患者、既往接受过一线、二线或三线治疗的患者、ISS III期患者、高危细胞遗传学异常患者、既往暴露于 PI 的患者以及既往最后线治疗或 PI 难治的患者（图3）。对于既往接受过一线治疗的患者，D-Rd组的中位 OS 为77.8个月，而Rd组为57.7个月 (HR 0.75)。

D-Rd 组的 MRD 阴性率（10-5灵敏度阈值）显著高于 Rd 组 (33.2% v 6.7%；P< 0.0001)。且无论治疗组如何，MRD阴性均与 OS 改善相关（图4）。

Rd 组患者在疾病进展后交叉至达雷妥尤单抗后续治疗的中位时间为28.2个月。Rd 组有66例患者在疾病进展后接受后续达雷妥尤单抗单药治疗（根据研究方案提供），其中24例 (36.4%) 患者仍存活，中位 OS 为65.6个月。

安全性

延长随访期间未报告新的安全性问题（表1）。D-Rd 组和 Rd 组中最常见 (≥10%) 3/4级治疗期间不良事件 (TEAE) 为中性粒细胞减少症 (57.6% vs. 41.6%)、贫血 (19.8% vs. 22.4%)、感染性肺炎 (17.3% vs. 11.0%)、血小板减少 (15.5% vs. 15.7%) 和腹泻 (10.2% vs. 3.9%)。D-Rd 组和 Rd 组中3/4级感染的发生率分别为44.5%和28.1%。D-Rd 组和 Rd 组分别有72.4%和52.7%的患者报告了严重TEAE，其中肺炎最为常见（分别为17.0%和11.4%）。两组间发生导致治疗终止的 TEAE 的患者比例相当（D-Rd组19.1%；Rd组16.0%）。在 D-Rd 组中，13例 (4.6%) 患者因感染停止治疗，而在 Rd 组中，11例 (3.9%) 患者因感染停止治疗。

D-Rd 组283例患者中的35例 (12.4%) 和 Rd 组281例患者中的24例 (8.5%) 报告了导致死亡的TEAE。结局为死亡的最常见 TEAE 为脓毒性休克 (1.4% v 0.4%)、心脏停搏 (1.1% v 0.4%)、猝死 (1.1% v 0.4%)、感染性肺炎 (0.7% v 1.1%)、急性肾损伤 (0.4% v 1.1%) 和脓毒症 (0% v 1.1%)。研究期间未发生因新冠肺炎导致的死亡。

D-Rd 组283例患者中有40例 (14.1%)、Rd组281例患者中有30例 (10.7%) 在长期随访期间发生第二原发恶性肿瘤（皮肤、侵袭性和血液学）。在两个治疗组中，第二原发恶性肿瘤均未发现主要类型。校正研究治疗暴露后，D-Rd组和 Rd 组的第二原发恶性肿瘤发生率相似（0.35 VS 0.45起事件/100患者-月风险）。

结论

在超过6.5年的随访（中位随访79.7个月）后，在 RRMM 患者中，与 Rd 单独治疗相比，在 Rd 方案中添加达雷妥尤单抗继续显示出显著的临床获益，包括随访时间更长时的显著 OS 优势。与Rd相比，达雷妥尤单抗联合Rd可显著延长OS（67.6 VS 51.8个月），死亡风险降低27%；OS曲线在约7个月时分离，并随时间持续分离。这也是迄今为止在RRMM患者中开展的基于Rd的三联治疗的III期研究获得的最长中位OS。

此外基于预先指定的亚组分析，在几乎所有亚组中均观察到 D-Rd 组的OS改善，不考虑年龄、ISS分期、细胞遗传学风险、既往PI暴露或PI /末线治疗难治情况。按既往治疗线数分析时，D-Rd组既往接受过1线治疗的患者的中位 OS 最长（77.8个月），而Rd组为57.7个月。

在POLLUX研究最终分析中，D-Rd组的 MRD 阴性率几乎是 Rd 组的5倍 (33.2% vs. 6.7%)，与中位随访54.8个月的结果一致。并且无论治疗组如何，MRD阴性均与 OS 改善相关，进一步证明了实现MRD阴性的重要性。

此外，POLLUX研究的长期随访结果补充并加强了III 期CASTOR研究中达雷妥尤单抗+Vd (D-Vd) 的OS获益。

参考文献

Meletios A Dimopoulos,et al. Overall Survival With Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (POLLUX): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol . 2023 Jan 4;JCO2200940. doi: 10.1200/JCO.22.00940

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