急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病的一个亚型，是我们国家能治愈的疾病之一。那么，该亚型有何特点？三氧化二砷（砒霜），在APL领域应用如何？梅斯医学特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授进行相关话题的分享！

 

梅斯医学：急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病的一个亚型，这个亚型有何特点？

马军 教授 ：急性早幼粒细胞白血病，95%左右都是PML-RARα基因突变，其它突变如锌指蛋白等大约有11个位点，只占了大约不到4%，比例较低。后者对于维甲酸、亚砷酸药物联合化疗、单克隆抗体、去甲基化药物等都有效。但可惜的是，在白血病患者中APL的发病率大约在12%左右，成人比例较低，50年内我们全国统计不足八千多例患者。全球大约几万例患者，中国大约每年最多不超过100例患者，白血病大约是十万分之六，APL的发病率只占白血病的12%，相应的APL则更少。

APL不是干细胞疾病，它是一个非干细胞疾病，是凋亡诱导分化失衡的疾病。与该肿瘤密切相关的基因是PML-RARα，该基因的蛋白区域上有个致命蛋白，我们称为泛素蛋白。因此有这个蛋白这个基因就可以定性为APL。研究发现亚砷酸作用于此蛋白，将此基因蛋白通过定量定性转阴后，即可治愈患者。 梅斯医学：被外界戏称“以毒攻毒”的三氧化二砷（砒霜），在APL领域应用的究竟如何？实际的效果如何？

马军 教授 ：急性早幼粒细胞白血病，是我们国家能治愈的疾病之一，在全球十大进展中这是第一个中国在医学上的进展。三氧化二砷，1971年哈尔滨医科大学附属第一医院的韩太云药师首先在林甸农村发现一个本土医生用砒霜水治疗各种肿瘤，通过外用或贴用可以止痛，有些肝癌患者贴上后可延长生存期。在这个情况下，韩太云药师在一个外科教授的帮助下，发现砒霜里面最主要成分是亚砷酸，也就是我们所说的三氧化二砷，于是进行了提纯处理。在1971年3月份韩药师在当时非常艰难的环境下把它做成了注射液，这使我非常佩服。当时我们蒸馏技术和化学技术很弱，韩药师使用大锅进行蒸馏。由于三氧化二砷不溶于钠钾等盐溶液以及各种水溶液，通过用碱性溶液做蒸馏，最后提纯了大约83%纯度的三氧化二砷，由于1971年3月份提纯做成注射制剂，于是命名713，也叫癌灵一号，这便是三氧化二砷的发明历史，目前世界上也公认韩太云药师为三氧化二砷的发明及提纯者。后面关继仁教授、张亭栋教授、金镇敬教授、徐静肃教授、孙鸿德教授等一代接一代诸多教授包括我在内已经沿用至今。

  由于是从中国的传统中药砒霜中将三氧化二砷提纯，因此该药被批为化学药。三氧化二砷属于中国的贡献，在九十年代我们国家就批准了亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病。因缘巧合我们治疗了一位患APL的美国小女孩，治愈后轰动美国。于是我们就争取到了该药物的临床实验，纳入复发濒临死亡的APL患者快速进行临床应用，最终12例全部获得了长期生存，达到完全缓解。美国也在新英格兰杂志登出这一成果。九十年代初，美国FDA计划紧急批准亚砷酸用于治疗APL，我国卫生部在美国批准前一个月批准了亚砷酸治疗APL，这是第一个由临床转化到基础的国外转化研究。它的治疗机理非常简单，是第一个找到致病基因致病蛋白的药物，后来我们发现亚砷酸的原理是诱导细胞凋亡。使用三氧化二砷可治愈92%的APL患者，这是中国的贡献，也是哈尔滨的贡献。   现在全球就把哈尔滨方案做为金标准方案，我国有经验的医院大约92%的APL达到临床的完全治愈，且复发难治的患者在使用它之后还有80%治愈的可能性。若能像亚砷酸找到致病蛋白或致病基因一样，肿瘤也能找到靶向药，肿瘤的治愈也就指日可待，这可以说是树立了一个典范。但可惜的是，1887年英国药典上就有1%的三氧化二砷，所以我们国家没有获得专利。但是全球公认的是韩太云药师发明的，发明奖和重大奖项，应该给予韩太云药师。 梅斯医学：随着维甲酸及砷的应用，APL成为预后较好甚至可治愈的疾病，临床上甚至喊出“无化疗”的口号，那么全口服无化疗方案的效果如何呢？

马军 教授 ：全反式维甲酸是1988年王振义院士首先在中国发现的。全反式维甲酸的治疗机理是诱导分化，但是它不能治愈M3，因为它只作用于RARα基因，而M3的致病基因是PML。亚砷酸起效比较慢，用上以后大约两周才起效，但全反式维甲酸可能在两至三天就开始诱导分化了，所以说联合全反式维甲酸与亚砷酸，可同时诱导分化以及促进凋亡，也就是双诱导。双诱导方案在我国十分先进，关键药物亚砷酸是治愈这个病的唯一药物。全反式维甲酸辅助亚砷酸进行诱导分化，减轻患者并发症，是患者早期获得缓解的最主要的药物，起到很大作用。中国对世界的十大医学贡献中，第一个就是全反式维甲酸与亚砷酸的双诱导治愈APL，也是非化疗的方案。对于低危的患者，我们往往用全反式维甲酸与亚砷酸的双诱导，6-8个疗程大约12-18个月之内就可完成，且治愈率在88%以上。如果加入了化疗的三诱导治愈率可能在95%以上，所以说全反式维甲酸与亚砷酸的应用，已经开辟了chemotherapy free最主要的治疗。

梅斯医学：哪些患者才需动用到造血干细胞移植，具体的适应证是？

马军 教授 ：现在对于APL我们基本不再做移植了。双诱导方案的治疗，加上目前去甲基化的药物以及单抗药物的出现，联合后可以使复发的患者80%能够治愈，因此目前没有必要在进行移植了。当然，一些变异型如M3治愈后，5年以后二次癌症又得了其他型的白血病，这个时候才可能要考虑移植，但M3本身已经不需要再做移植了。

 

审核 | 马军 教授 编辑 | 尚晓娟

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