实体瘤骨转移危害及类型

骨骼是恶性肿瘤转移的常见部位，对于特定肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌，骨骼是肿瘤转移的主要部位。常见晚期恶性肿瘤骨转移的发病率如下：乳腺癌为70%，前列腺癌为85%，肺癌为30~40%，肾癌为20~25%1。

骨转移常导致骨相关事件（SRE）的发生，SRE指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨并发症总和。这些并发症主要包括病理性骨折、需要放射治疗以减轻骨疼痛或减少骨内结构损伤、进行骨手术以预防或修复骨折、脊髓受压和高钙血症。通常，SRE会降低总生存率，降低患者生活质量和大大增加医疗费用2，3。·

临床上骨转移分为溶骨型、成骨型及混合型转移。当破骨细胞介导的骨吸收占主导地位时，如许多肺癌或多发性骨髓瘤患者，发生局灶性骨破坏，导致“穿孔”的溶解性病变，称为溶骨型转移。相反，在以成骨细胞活性增加为特征的骨转移患者中，如前列腺癌患者，表现为致密的骨硬化病变，称为成骨型转移。虽然一种成分占主导地位，但这两个过程通常在骨转移中相互促进，导致“混合”病变，溶解和硬化成分都可见，称为混合型转移。混合型转移发生在许多类型肿瘤中，但在转移性乳腺癌患者中尤其常见4。

伴有溶骨性（白色箭头）或成骨细胞（黑色箭头）病变骨转移的代表性X线片和组织学图片

从机制看实体瘤骨转移及其治疗

恶性肿瘤骨转移一般需要经历的过程为：原发肿瘤细胞浸润周围组织进入脉管系统（血液和淋巴），肿瘤细胞脱落释放于血循环内，在骨髓内的血管壁停留，再透过内皮细胞逸出血管，继而增殖于血管外，转移癌病灶内血运建立，形成骨转移病灶5。 

恶性肿瘤骨转移过程

肿瘤细胞在骨微环境定植后，可向骨微环境中分泌多种细胞因子，包括白细胞介素（IL）-6、IL-1和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）等，进而刺激骨细胞和成骨细胞合成核因子-κB（NF-κB）活化因子配体（RANKL）6，7。RANKL与破骨细胞前体的NF-κB受体活化因子（RANK）结合诱导破骨细胞分化成熟，从而启动骨吸收。而骨基质释放促进修复的生长因子，如胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子β（TGF-β）等，正反馈地促进肿瘤细胞生长，进而形成恶性循环8。 

恶性肿瘤细胞骨转移机制示意图

骨保护素（OPG）是RANKL特异性的可溶性受体。OPG与RANK竞争RANKL，从而阻碍RANKL-RANK在破骨细胞膜上的通信，通过这种方式破坏破骨细胞的发生和随后的骨吸收。RANKL和OPG活性之间的平衡主要决定了破骨细胞形成的水平，相对较高的OPG水平会导致骨吸收的减少9，10。RANKL抑制剂类似于天然的OPG，精准靶向结合RANKL，从破骨细胞前体时即可进行阻断，从源头上抑制破骨细胞分化与成熟。

RANKL抑制剂作用机制示意图

由于RANKL抑制剂分子量较大，完整的抗体难以通过肾脏进行过滤消除，一般通过排泄或分解代谢的方式进行消除，避免了肾损害11，12。

RANKL抑制剂代谢机制示意图

写在最后

纳鲁索拜单抗是我国原研的全球首个IgG4 RANKL抑制剂，是全人源的IgG4中和性单克隆抗体，铰链区含有两个二硫键，并通过对S228P的突变，防止Fab臂交换，使得构象均一、结构稳定。2023年9月6日，国家药品监督管理局批准纳鲁索拜单抗用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。此外，纳鲁索拜单抗在治疗实体瘤骨转移方面也在进行积极探索，目前已有研究显示，纳鲁索拜单抗可显著降低骨代谢标志物水平，有望为实体瘤骨转移患者治疗提供新选择！

纳鲁索拜单抗正式获得NMPA批准

参考文献：

1.Coleman RE. Clin Cancer Res. 2006 Oct 15;12(20 Pt 2):6243s-6249s.

2.von Moos R, et al. Cancer Treat Rev. 2019 Jun;76:57-67.

3.Coleman R, et al. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1650-1663.

4.Coleman RE, et al. Nat Rev Dis Primers. 2020 Oct 15;6(1):83.

5.Clézardin P, et al. Physiol Rev. 2021 Jul 1;101(3):797-855.

6.Hofbauer LC, et al. 2021 Aug;18(8):488-505. doi: 10.1038/s41571-021-00499-9.

7.Das S,et al.Front Oncol, 2020, 10: 69.

8.Wang M,et al. Bone Res. 2020 Jul 29;8(1):30.

9.Boyle WJ, et al. Nature. 2003 May 15;423(6937):337-42.

10.Lacey DL, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012 May;11(5):401-19.

11.Perazella MA, et al. Kidney Int. 2008 Dec;74(11):1385-1393.

12.Ryman JT, et al. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017 Sep;6(9):576-588.

编辑：医珊珊

 

Tags： 新型RANKL抑制剂有成为实体瘤骨转移重要治疗靶标