问题的提出

想当年布洛芬一度被嫌弃，主要是服用后依赖性和副作用强。随着国内对新冠疫情管控的开放，发热病例持续增加。布洛芬又火起来了。此前，有临床研究表明，布洛芬对于缓解新冠阳性期间出现的发热症状是有效的。

事实上，当年布洛芬的发明人斯图尔特·亚当斯（Stewart Adams）也是历经千辛万苦才将其研发出来。斯图尔特和团队测试了超过600种化合物，他甚至亲自充当小白鼠，服下未确定效力的药物来测试效果。经历无数次希望、失望的循环，最终获得成功。

1983年，布洛芬走向世界，成为全球畅销药物之一。只是没想到在新冠出现的3年后，它再次成为很多人的良药。

问题：布洛芬的研发缘由、研发历程。布洛芬的作用机理和精准找到人体内的疼痛位置的途径。

 布洛芬药物的开发 

开发布洛芬药的缘由：

二战后，雄霸抗炎、镇痛、解热等领域的神药是阿司匹林，但阿司匹林具有明显的副作用，严重过敏、大量出血、严重的胃部不良反应等，使得人们对阿司匹林又爱又恨。尤其是长期服用有导致再生障碍性贫血的风险。所以布洛芬研发的初衷，并不是在于开创，而是在研发替代药。而这样的任务，就交到了时年30岁的亚当斯身上。

10年研发思路：

大概可以简单概括为两步骤，一个是找药，不断测试各种化合物，最终锁定其中4中；二是降低副作用，不断调整药物配合，降低对人体的副作用。直到最后锁定一种叫作对异丁苯丙酸的化合物。后来，亚当斯团队将其命名为布洛芬。

布洛芬的研发过程：

（1）第一阶段（实验室开发）：

从1953年开始，亚当斯博士就领几个助手，开始了“超阿”的研究。研究是一个非常漫长的探索。在英国诺丁汉郊区的一个房子里，亚当斯和助手默默无闻地研究了6年，天天与小豚鼠打交道，合成了几百种化合物，都没有一种比阿司匹林更有效、更安全的。然而，这些“失败的”研究，为他积累了大量资料和数据。

后来，他们调整思路，转而研究另外一个名叫苯基丙酸家族的化合物，终于制出一种叫“对异丁基苯异丙酸”的东西，发现了曙光。经过在人和动物身上实验，它的药效是阿司匹林的3倍多。而且，实验表明，它还可以减轻发烧。

1961年11月，他们把调制出的这种药，取名叫布洛芬。第一剂量，亚当斯亲自试用。那天一大早，他要参加一个重要论坛的发言。而前一天的晚上，主办方盛宴招待，亚当斯喝了不少酒，所以第二天醒来后，还在头痛。为确保会上成功演讲，他猛烈地吃了600毫克布洛芬，结果，脑子异常清晰。他欣喜若狂，向博兹公司报告了成果。

1962年，公司把布洛芬定名“ibuprofen”，正式申请了专利。此时，距他开始研究“超级阿司匹林”，已经10年。10年来，亚当斯团队合成了数千种不同的化合物，才终于发现了一个布洛芬。

（2）第二阶段（临床实验）：

1966年，布洛芬的第一次临床试验由北爱丁堡综合医院的汤姆·查默斯（Tom Chalmers）医生展开。他选择了六名类风湿关节炎患者作为临床实验对象，在该试验中，布洛芬被以每天300毫克或600毫克的两个剂量水平给药，持续一周，同时与用3.6克每天的阿司匹林治疗一周的结果进行了比较。他发现，每天服用300和600毫克的布洛芬与每天服用3.6克的阿司匹林一样有效。

1967年，彼得·博德曼博士（Peter Boardman）进行了一个更加广泛的实验，邀请了5人参加单盲试验（受试者不知道自己用的是试验药物还是对照品，但研究者却清楚）研究，43人参加双盲试验（研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。其优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚，缺点是方法复杂），51名类风湿性关节炎患者参加直接的实验。每位病人服用布洛芬，持续38周，实验不仅证明布洛芬对类风湿性关节炎是有效的，而且没有任何明显的副作用，其安全性开始令人放心。推广开来的时机，似乎来到了。

刚投入市场的布洛芬还作为处方药，需要医生开具处方才能使用，这极大限制了布洛芬的发展。如何成为非处方药（OTC），让布洛芬可以安全廉价以降低患者的医疗成本，成为亚当斯与博姿公司的另一个需要攻克的问题。

1978年8月，博姿公司最初向英国卫生和社会保障部（DHSS）提出申请，要求根据布洛芬的安全记录，允许其作为非处方药物销售，用于治疗肌肉和风湿性疼痛、发烧和背痛，单位剂量为200毫克，成人的最大日剂量为1200毫克。但是，这一时期还没有任何支持性的研究成果能绝对证明布洛芬的安全性，所以英国政府没有允许。

随后，科林·刘易斯博士（Colin Lewis）领导一个小组，奉命收集有关布洛芬安全性的所有数据，并做进一步研究。刘易斯博士大约回顾了19000名病人的数据，再次从更广泛的数据角度证明了布洛芬的安全性，并于1982年重新提交给英国卫生部。

时间来到20世纪80年代，此时的英国卫生部正在进行政策调整，“自我保健”的观念深入人心，病人自己选用合适的药物进行治疗被认为是适当的。博姿公司的医疗服务总监、负责布洛芬在全球非处方药推进工作的梅尔文·布森博士（Mervyn Busson）抓住时机，将布洛芬与市场上现有的同类型抗炎药进行了比较，并再次证明其安全性。

布洛芬的研发经历的时间历程：

1962年取得专利后，公司申请了7年，才在1969年取得英国的许可，将其列为风湿性疾病的处方药。取得“处方”药销售许可的14年后，即1983年，布洛芬在英国才被批准为“非处方”药。这意味着，布洛芬终于可以投入市场销售了。就这样，布洛芬从1953年开始，研发了10年，等了7年，共用17年的时间，才成为抗炎、镇痛、解热的特效药。而用了30年的时间，布洛芬才进入市场，走入寻常百姓家，成为全世界人民的家庭常备药。

布洛芬的作用机理和精准找到人体内的疼痛位置的途径：

首先，布洛芬的作用机理与阿司匹林相似，都是通过抑制人体中的环氧合酶（Cyclooxygenase，简称COX）的生产，环氧合酶是人体中负责合成重要的生物激素——前列腺素家族的导介物质，前列腺素通常是炎症产生的原因。阿司匹林主要利用的水杨酸和布洛芬利用的丙酸这两种化合物都可以通过抑制环氧合酶，间接抑制了前列腺素的形成，以成功消除或减轻炎症，从而减少人的疼痛感。而布洛芬的优点在于，相对于阿司匹林，布洛芬的副作用更小。

当我们咽下一粒布洛芬时，它首先会进入到胃部，胃酸会对布洛芬的胶囊外壳进行溶解。释放出的布洛芬分子们会顺势进入第二站小肠，通过肠壁进入血管网络的肝门静脉。然后到达第三站肝脏，一小部分布洛芬会与肝脏中的肝药酶结合，从而失去止疼性。大部分布洛芬会幸存下来，顺利进入人体的循环系统，并跟随血液寻找引起你疼痛的位置。接下来就是布洛芬大显身手的时间，在发现疼痛源头后，布洛芬就会与引发疼痛的特定靶分子——前列腺素开战，控制住合成前列腺素的环氧化酶。随着生成前列腺素的源头被掐断，能引发疼痛的前列腺素在体内也越来越少。

整个过程大概需要1-2个小时完成，之后布洛芬会再从血液循环中回到肝脏，转换为代谢物后，经由肾脏以尿液形式排出。至此，布洛芬功成身退，人体内的疼痛也得到了缓解。最后需要提醒的是该药也不是万能的，使用需要遵照医嘱。

 典型试题解析 

试题：某种处于试验研究阶段的止痛药Q存在一定的副作用，表现为实验动物的肝肿大和代谢减慢，且连续服药两个月内效果愈加显著。现提供下列材料，请完成对该止痛药Q副作用的研究。

材料用具:成年实验兔、止痛药Q(已用生理盐水配制成试剂)、注射器、饲料、天平、氧浓度传感器等。

(说明:达到实验数据差异显著所需时间为10天；各指标具体测定方法不作要求；以上材料用具的数量均能满足实验要求)

（1）实验思路:

第一步:选取          的成年实验兔130只，先用相关仪器对其中的10只依次测定       ，并记录；

第二步：将剩余的成年实验兔均分为甲、乙两组；

第三步：除正常饲养外，甲组实验兔每天定时注射适量的止痛剂Q,乙组                   ；

第四步:              ，依次测定相关指标的数据，并记录；

第五步:对所得实验数据进行统计分析。

（2）预测实验结果:在如图坐标系中绘制相关指标的变化曲线。

（3）分析讨论:

①有人认为本实验选用成年实验兔比幼年实验兔更为科学，理由是                。

②另有研究表明,甲组兔子的某些神经突触间隙中乙酰胆碱(一种兴奋性化学递质)的含量升高，据此推测，止痛药Q的作用机理可能是             。

答案：

（1）健康、生长发育状况相同  耗氧量(或耗氧速率)和肝脏质量   每天定时注射等量且适量的生理盐水    每隔10天分别从甲、乙两组实验兔中各取出10只

（2）预测实验结果:

（3）分析讨论:

①选用成年实验兔可避免生长发育对实验结果的干扰(或幼年实验兔的生长发育可能对实验结果带来干扰；其他合理也可)

②止痛药Q能与突触后膜上的乙酰胆碱受体结合

解析：本实验的实验目的是:验证止痛药Q存在一定的副作用，表现为实验动物的肝肿大和代谢减慢，且连续服药两个月内效果愈加显著。可以设计对照实验进行验证，用肝脏的质量作为肝肿大的指标,用耗氧量作为代谢速率的指标。

（1）实验思路:

第一步:选取健康、生长发育状况相同的成年实验兔130只，用相关仪器对其中的10只依次测定耗氧量(或耗氧速率)和肝脏质量，并记录；

第二步：将剩余的成年实验兔均分为甲、乙两组；

第三步:除正常饲养外,甲组实验兔每天定时注射适量的止痛药Q，乙组每天定时注射等量且适量的生理盐水；

第四步:每隔10天分别从甲、乙两组实验兔中各取出10只，依次测定相关指标的数据，并记录；

第五步:对所得实验数据进行统计分析。

（2）甲组为实验组，乙组为对照组，故乙组的耗氧量和肝脏的质量大体不变。因为止痛药Q存在一定的副作用，表现为实验动物的肝肿大和代谢减慢，故甲组耗氧量减少,肝脏质量增加。实验结果参考答案。

（3）①成年实验兔的细胞代谢速率和肝脏质量相对幼年兔更稳定，因此选用成年实验兔可避免生长发育对实验结果的干扰。

②甲组兔子的某些神经突触间隙中乙酰胆碱的含量升高，可以推测，止痛药Q的作用机理可能是止痛药Q能与突触后膜上的乙酰胆碱受体结合。 

编辑：甘甜、Gly

 

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Tags： 实验复习｜通过布洛芬的研发缘由、研发历程为情境，复习药物研发有关的实验试题