近日，华东医药在2023年WCLC大会上，以口头报告(Oral Presentation)的方式展示了KRASG12D-PROTAC的最新研究数据，从分子设计、筛选、有效性、选择性等方面对所研发的PROTAC进行了介绍。

具体研究结果包括：

• 强效的肿瘤细胞增殖抑制活性：针对KRASG12D突变的多种细胞株（胰腺癌、结直肠癌、肺癌）的抑制活性达到nM级别。

• 优异的体外降解活性：对多种细胞株KRASG12D的DC50达到nM级别。

• 高选择性：所设计PROTAC对于WT正常细胞的选择性均大于100倍。

• 优异的体内抗肿瘤活性：在携带KRASG12D突变的异种移植瘤小鼠模型中，候选分子QW给药观察到肿瘤消退，同时小鼠没有明显体重变化。

关于KRASG12D-PROTAC

上述KRASG12D-PROTAC是华东医药自主研发，具有高效抑制KRASG12D的新型靶头，并在此基础上，通过对E3连接酶配体、Linker及其连接方式、连接位点等方面进行优化。该PROTAC分子是一个全新的、拥有完全自主知识产权的分子实体（NCE），能够快速降解不同肿瘤细胞中KRASG12D蛋白，在体内、体外均体现出良好的抗肿瘤活性，有望使携带 KRASG12D突变的肿瘤患者受益。

据不完全统计，目前在研的KRAS PROTAC约10种，以国内企业居多。

关于KRAS

KRAS蛋白是细胞生存和生长的重要调节蛋白，一旦被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的生存、增殖和细胞因子的释放，是实体瘤重要的研究靶点。KRAS突变中最常见的突变为G12D突变（41%），存在于多种肿瘤中（约34%的胰腺癌、10-12%的结直肠癌、4%的肺腺癌、11%的胆管癌、5%的子宫内膜癌等），且恶性程度较高、现有治疗手段有限。

由于KRAS突变体的结构特点、信号通路的复杂性以及KRAS突变型肿瘤的耐药性，KRAS一度被称为“不可成药靶点”。然而随着研发技术的成熟，KRAS“不可成药”魔咒已被打破，全球共有两款KRAS G12C抑制剂获批上市。分别是Amgen开发sotorasib，以及Mirati开发的adagrasib，这两款药的国内授权分别由百济神州和再鼎医药获取。

除此以外，KRAS抑制剂的潜力也点燃了国内信达、劲方、益方、泽璟等企业的研发热情。目前有国内企业参与研发的KRAS药物近百余种，将国内企业参与的临床阶段的药物统计如下：

关于华东医药及在PROTAC的布局

华东医药近年来持续围绕内分泌、自身免疫和肿瘤三大核心治疗领域做深做强，力争打造全球领先的肿瘤创新药物研发平台，通过药物前期开发的新靶点发现、筛选和验证，建立了涵盖靶向小分子化药、ADC、抗体、PROTAC 等超过30项肿瘤创新药产品。

据不完全统计，华东医药已经至少布局有 3 个 PROTAC：一款KRASG12C PROTAC 亮相于 2022 ESMO-TAT 和 WCLC；一款 BTK PROTAC 在今年 5 月发表于期刊；一款 KRASG12D PROTAC 在2023 WCLC 中发布。

关于PROTAC

PROTAC 分子由靶蛋白配体、连接子和E3 泛素连接酶配体3 部分组成，是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3 泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过蛋白酶体系统降解的双功能分子。PROTAC 在进入细胞后，其结构中的POI 配体特异性地与靶蛋白结合，另一端E3 连接酶配体（E3 ligand）与E3连接酶（E3 ligase）结合，从而形成POI-PROTAC-E3 ligase 三元复合物，E3 连接酶介导泛素结合酶E2 将靶蛋白泛素化，三元复合物解离后，被泛素标记的靶蛋白会被输送到蛋白酶体中降解，从而选择性地降低靶蛋白的水平，而PROTAC 分子在细胞内可多次循环发挥作用。与几种典型药物的作用机制相比，它的优势在于： 目前，全球范围内在研的PROTAC 药物三百余种，暂无相关产品获批，且多数处于临床前的研究阶段。将目前处于临床阶段的PROTAC 药物统计如下：

目前诸多国内药企在PROTAC领域的研究均在研究探索中。据不完全统计，国内布局PROTAC研究的企业已有20余家，不仅数量众多，来自中国的创新药公司在研发进展上也走在了前沿。如珃诺生物的管线已有产品推进到临床I/II期；冰洲石生物、百济神州、开拓药业、海创药业和海思科的相关产品研发也已进入临床I期。

国内布局PROTAC的企业

虽然PROTAC已经迎来了研发的热潮，但当前PROTAC技术并不算成熟，还面临着诸多问题和挑战。由于是三部分组成的类似哑铃形分子，其水溶性、口服生物利用度、代谢稳定性、透膜性、合成难度和成本、PK/PD等等，依然是需要逐一克服的难题。除此之外，是否存在新的耐药性、E3泛素连接酶较少等问题，都是PROTAC研发所必须面临问题。

参考资料

1、公司官网

2、药研网、E药经理人

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