相对于其他肿瘤类型，结直肠癌对免疫治疗的反应可能较弱。部分原因是因为大多数结直肠癌患者缺乏PD-L1的表达，而PD-L1是免疫治疗药物PD-1/PD-L1抑制剂所针对的主要靶点。尽管如此，仍有一些结直肠癌患者具有DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的特定分子改变，这些dMMR/MSI-H的患者对免疫治疗药物具有良好疗效反应。因此，虽然结直肠癌对PD-1/PD-L1免疫治疗的整体敏感性可能较低，但在这些特定的患者群体中仍存在较好的治疗机会。

荷兰癌症研究所3年前的一项探索性临床研究中（Nat Med. 2020; 26(4):566-576. NCT03026140），对一组早期结肠癌患者使用检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗，其中21例患者伴有dMMR，另外20例患者的DNA错配修复基因正常（pMMR，Proficient Mismatch Repair）。这些患者在手术前接受短期单剂量的ipilimumab（伊匹单抗，CTLA-4）和两剂量的nivolumab（纳武单抗，PD-1）的新辅助免疫治疗。所有患者对免疫治疗的耐受性良好，并全部接受了根治性切除手术，没有延误。在接受ipilimumab + nivolumab治疗的患者中，20/20例伴有dMMR的肿瘤患者，100%显示达到了病理学反应的标准，其中19例检查达到大范围病理学反应（major pathological responses，MPRs，≤10%的残存活体肿瘤）；12例达到完全性病理学反应（pathological complete responses）。在pMMR肿瘤中，4/15患者（27%）出现了病理学反应，其中3例为大范围病理反应（MPRs）和1例为部分反应。肿瘤组织中有CD8⁺PD-1⁺T细胞浸润对pMMR肿瘤的的疗效反应有预测作用。这些数据表明，对特定亚型的早期结肠癌患者来说，新辅助免疫疗法有潜力成为标准治疗方法。在等待手术期间接受短期免疫治疗的这些患者中，所有dMMR/MSI-H类型的结肠癌患者（100％）和部分pMMR/MSS类型的结肠癌患者（27％）从治疗中获益。这意味着在手术之前，接受短期新辅助免疫治疗可能会导致肿瘤的缩小或清除，从而改善治疗效果。从dMMR/MSI-H类型的结直肠癌开始，这是ICI免疫治疗在消化道癌症方面的真正成功案例。

一年前，斯隆-凯特琳癌症中心的一项小型II 期 临床试验（NEJM. 2022;386 (25):2363. NCT04165772.)使用dostarlimab(多塔利单抗，PD-1)治疗伴有dMMR的局部II-III期直肠腺癌患者。共有12名患者完成了dostarlimab单抗的治疗，所有患者都达到了临床完全反应。至少6个月的随访后，核磁共振、PET-CT、内窥镜、直肠指检或活检中均无肿瘤存在证据。随访期间（6-25个月）没有患者接受过放化疗或手术，没有疾病进展或复发的病例报告，也没有3级或以上不良事件的报告。结果显示，dMMR/MSI-H的局部晚期直肠癌对单药PD-1免疫治疗高度敏感。与没有接受免疫治疗的患者相比，dostarlimab单抗显著提高了中晚期局部直肠腺癌患者的疗效反应和生存率，为dMMR/MSI-H的直肠癌患者提供了新的治疗选择。加上来自荷兰癌症研究所的支持数据，显示在手术前只需4周的治疗就有非常高的完全病理反应，这对于早期结直肠癌免疫治疗的确值得重视。对于直肠癌患者的这一特殊群体，考虑到对括约肌保护（sphincter saving）的目的，例如：避免手术，放疗对直肠部位的组织损伤，dMMR/MSI-H的直肠癌患者对免疫治疗高度敏感就具有更为实际的意义。

基于这些初步的临床经验，对患者的处理方法应该有所改变。在不知道MMR/MSI状态的情况下，应该先不对局部直肠癌开始放化疗。但是，现实情况是dMMR/MSI-H的直肠癌患者非常罕见，可能不会超过这个群体的3%，这些dMMR/MSI-H的结直肠癌更大的可能性是林奇综合征的患者，而不是那些MSI-H的散发性高甲基化的结直肠癌患者，后者对免疫治疗敏感性的相关研究还比较有限。根据现有的临床资料，除了对免疫治疗高度敏感的结直肠亚型患者之外，目前还不能把免疫疗法作为治疗局部结肠癌的唯一手段。而直肠癌的情况就更为特殊，化放疗和手术，对患者的生活状态可能带来极大的改变，低位前切除综合征，切除直肠的一部分，可能导致患者出现终身的肠道运动改变：包括肠道功能异常、频繁腹泻、便秘、排空困难、腹胀等。这是直肠癌治疗后的症状与结肠癌的明显不同，需要结合患者的临床特点，尽可能避免放化疗和手术。

对于dMMR/MSI-H的晚期结直肠癌，首先考虑的也应该是免疫治疗。已有的临床经验包括：帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药方案，和伊匹单抗（ipilimumab）/纳武单抗（nivolumab）（ipilimumab-nivolumab，ipi-nivo）双药的联合方案。临床上需要权衡两种治疗方案对于个体患者的风险和收益。迄今为止，还没有一个明确可靠的生物标志物，能够预测哪些dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者，对免疫治疗可能无效。有些临床证据显示，弥漫性腹膜转移伴有腹水的患者对免疫治疗的疗效不佳。此外，如果有多个器官受累，包括肝脏转移的患者对免疫治疗的效果也不好。在这种情况下，治疗倾向于对那些肿瘤较大的年轻患者试用双药联合方案。有些医生把肿瘤突变负荷（TMB）作为dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗的参考指标，认为TMB为25或28的患者，对免疫治疗不太可能获得完全反应，甚至没有客观反应；如果TMB≥30，可以倾向于选择双药联合治疗。这些标准尚未得到大量数据的科学支持，目前只是一些医生倾向的临床实际操作。nivo-ipi双药联合方案的临床使用需要非常谨慎，因为可能会导致严重的免疫相关不良事件，包括肝毒性、肺毒性、甲状腺毒性等。

对于接受治疗患者的病灶的评估，是个比较复杂的问题。CT扫描可能显示检测到的病灶，但有可能是纤维化/死亡的组织。如果完全参照CT，可能会导致一些病人的过度治疗，因为CT扫描有时会低估病灶对治疗的完全反应。在实践中遇到的情况，大约10%-20%的pembrolizumab单药治疗反应率可能是低估的完全病理反应率。对患者监测的目的是评价治疗效果和安全性。通常会进行定期的检查，包括体格检查、实验室检查、放射学检查等。这些检查可以帮助医生了解患者的病情变化，及时调整治疗方案。对于没有可测量病灶的患者，监测的目的是早期发现复发或进展的迹象。有的医生倾向治疗后每3个月做一次CT扫描，如果没有可测量的疾病，2-3年后每6个月做一次，5年后，倾向于对这些病人至少每年做一次扫描。

循环肿瘤DNA（ctDNA），这是一个很好的监测免疫疗法反应的生物标志物。在治疗基线上获得ctDNA并进行监测，如果患者ctDNA检测完全呈阴性反应，影像学也有很好的反应，即使影像学上仍有一点残留的疾病，可以依靠PET-CT扫描来确定病灶处，是否是代谢活跃或非代谢活跃。且PET阴性或ctDNA阴性的患者，可以更倾向于将这些患者视为临床完全反应。

对于结直肠癌的免疫治疗来说，一个很重要，往往又被忽视的患者群体是微卫星体稳定(microsatellite stable, MSS)的患者，特别是微卫星体稳定的晚期患者。在这类患者群体中，免疫治疗的道路一直是不平坦的，许多临床试验的结果基本上无效。ipi-nivo的双药联合；durvalumab（达伐单抗）-tremelimumab（曲妥珠单抗）联合治疗；FOLFOX和bevacizumab（贝伐单抗）-nivolumab（纳武单抗）的一线治疗研究，以及直肠癌的新辅助治疗（NRG-GI002）基本上都不是成功的方案。一些有阳性结果的结合靶向治疗的例子，比如，日本国立癌症中心医院采用Regorafenib（瑞戈非尼，一种多靶点TKI蛋白激酶抑制剂）加上nivolumab的联合治疗（rego-nivo），其I期b 临床试验结果 (REGONIVO, EPOC1603)显示，MSS结直肠癌患者的客观反应率为36%，中位无进展生存期7.9个月。目前，许多单位采用这个方案作为标签外治疗（用于非批准适应症的治疗）。美国医生的临床经验显示，在整体结直肠癌患者人群中，反应率不到10%。基本未见有肝脏转移患者出现疗效反应，在没有肝脏转移的患者中反应率为22%，在某些肺转移的患者对rego-nivo方案有一定治疗反应。

在rego-nivo方案基础上，Dr. Fakih （City of Hope Hospital）增加了伊匹单抗，构成了（rego-nivo-ipi）组合。添加ipilimumab (CTLA-4)的想法主要是，CTLA-4诱导免疫反应的方式与PD-1不同，在许多其他类型肿瘤中与PD-1具有协同作用，而在MSI-H结直肠癌中似乎有更高的疗效反应。在联合使用TKI药物的情况下将CTLA-4抑制剂加入PD-1中，可能进一步增强疗效反应。在一项单臂临床试验中，29例pMMR/MSS结直肠癌患者接受了rego-nivo-ipi组合治疗方案，7例有肝脏转移的患者没有反应；22例无肝转移患者的客观反应率为36%。按iRECIST标准评估，有40%的客观反应率。6/22患者在2年后无进展性疾病。其他一些随访患者，在无任何治疗的状态下，也没有疾病进展的证据。这些效果都是以前使用rego-nivo方案时没有看到的，在使用PD-1单药治疗时也没有见到。

Botensilimab（博腾西利单抗）是第二代人源化CTLA-4抗体，激活免疫系统的效果比第一代CTLA-4更强。许多报告显示，Botensilimab治疗在无肝转移患者的免疫应答率超过30%。许多无肝转移的患者在开始治疗一年多后仍有客观反应且无疾病进展。这种不同类型的CTLA-4抑制剂，可能会有利于pMMR/MSS结直肠癌患者疗效的改进。肝转移的情况与肺转移还是不同，两者的肿瘤微环境中的淋巴细胞浸润、B细胞和T细胞的空间分布有很大差别。此外，肺转移与软组织转移对免疫治疗的反应不同，软组织转移与腹膜癌转移的反应也有不同。结直肠癌的肝转移率普遍很高，因此，对于肝转移，需要专注了解如何以不同的方式靶向治疗这些转移灶。对于肝转移瘤，需要评估的是寡转移性灶？还是弥漫性转移？一旦确认肝脏局限性转移病灶，能否通过手术或消融治疗吗？已有临床证据显示肝切除的患者对rego-nivo-ipi方案有很好的持久反应，有些患者甚至对rego-nivo也有很好的疗效反应。对于如何具体治疗这些患者，有很多问题需要探讨。在大样本患者人群中，比较TKI/PD-1联合或TKIs/PD-1/CTLA-4联合治疗的效果，特别是二代CTLA-4抗体的II临床试验将是确定疗效的关键步骤。

此外，其他免疫疗法。CAR-T，TCR，新抗原疫苗的上线。也都可能会改变游戏规则，希望对pMMR/MSS转移性结直肠癌患者能有帮助，这些都是需要关注的治疗措施。

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