临床上免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs，PD-1/PD-L1）的使用率，在年轻和老年非小细胞肺癌（NSCLC）患者中几乎相同。然而ICIs治疗在年轻患者中所见到的生存获益疗效，在占NSCLC大多数的老年患者中似乎没有见到类似的效果。 

临床分析发现，在首个ICIs获批4年后（2019年），55岁以下接受治疗患者的中位数生存期自2011年以来增加了大约6个月，而75岁及以上患者的生存期在此期间仅增加了约2个月。尽管，使用的ICIs治疗剂量和输入吸收速度是同样的，治疗后人群生存率的提高却因年龄而有很大差异。肺癌诊断年龄中位数为70岁，因此研究ICIs在老年患者群体中的疗效有助于进一步了解免疫疗法在不同年龄段的真正作用。 

研究者评估了280家美国癌症诊所登记的53719名IIIB、IIIC或IV期患者的临床数据，这些患者是2011年1月至2019年12月期间确诊的NSCLC病例，随访至2020年12月。初诊时，约62%的患者诊断为IV期疾病。总体而言，ICIs在NSCLC中的使用率从2015年第一种药物获批后的4.7%增加到2019年的45.6%。老年患者（43.8%）和年轻患者（45.2%）的使用率相似。 

2011年到2015年期间，所有年龄组的中位总生存率变化不大，但2015年之后，年轻患者的中位生存率开始提高，而老年患者提高幅度不大。总体而言，2011年至2019年期间接受治疗的患者中，55岁以下患者的中位总生存期增加了约6个月，从将近13个月增至19个月，而75岁及以上患者的生存期仅增加了2个月，从约11个月增至13个月。 

2015年以后到2019年接受治疗的患者中，年轻患者的中位总生存期延长了4.2个月，从14.8个月延长至19个月，而这个时间段的老年患者中位总生存期仅延长了0.7个月，从 12.3个月延长至13个月（P = .02）。此外，统计学研究显示，从2011年到2018年，55岁以下患者的预测2年生存概率从37.7%上升到50.3%，而75岁及以上患者的预测2年生存概率仅从30.6%上升到36.2%。 

按照美国临床肿瘤学会（ASCO）的定义，有临床意义的肺癌改善，是指非鳞癌患者生存期改善超过3.25个月，鳞癌患者的生存期改善超过2.5个月。按照欧洲肿瘤内科学会（ESMO）量表标准，对于基线生存期少于1年的病症，生存期延长3个月或以上即视为有实质性获益。仅依据这些定义的标准衡量，研究结果显示，ICIs治疗可能未能给75岁以上的患者带来有意义的疗效。 

这项研究存在局限性是，试验中没有评估与老年人群相关的其他有意义的结果，比如治疗负担、生活质量和症状严重程度等影响因素。尽管如此，研究结果还是对这些ICIs药物能否使老年患者受益产生了异议。考虑到研究期结束时，接近一半新诊断的老年患者都在接受ICIs治疗，这表明尽管NSCLC的治疗模式发生了重大改变，但是，老年患者的生存几乎没有受到影响。因此，这些研究结果突出了重新审视临床试验中年龄限制的必要性。 

多年来关注老年患者在临床试验中的代表性很低，造成临床医生对许多治疗方案在老年患者中能否真正获益和风险了解有限。鉴于临床上存在的这种不确定性，一些临床医生对使用，可能“没达到有临床意义改善标准”的昂贵药物是否适当提出了质疑。比如在2019年，医疗保险的支出数据，纳武单抗和帕博利珠单抗就是处方排名前两位的药物。这些医生认为：从经济角度来看，不断推出新的、昂贵的、疗效不明确的疗法是不可持续的，从患者角度来看也是不应该的。 

另一些医生则持有不同的观点，认为这项研究显示，ICIs治疗可能未给老年NSCLC患者带来显著疗效，但是并不意味着在这些患者中不应该使用免疫疗法。原因是，研究结果可能受到其他多种潜在因素的影响，也包括患者医疗方式的不同，比如患者来自许多不同的肿瘤门诊，转介到肿瘤中心的途径和方式都有不同，具体治疗方式可能也不完全一致，因而对疗效产生影响。他们认为对于这项研究中的老年患者亚组数据的解释需要审慎。 

对于两种不同的观点，个人认为：1. 在新开发的免疫治疗药物的临床研究中，针对老年癌症患者的特殊性应该得到重视。老年患者和年轻患者无论机体状态（PS），还是免疫功能还是有差别的，因此深入研究和优化ICIs在老年患者中的疗效非常必要。2. 针对老年患者的具体状态合理使用ICIs治疗是应该的，只是在药物剂量等细节上，不应该和年轻患者一概而论。3. 无论从经济角度，还是患者角度来看，不断推出新的，昂贵的，疗效不显著的免疫疗法的确是不可持续的。 

参考资料：

Association between Age and Survival Trends in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer after Adoption of Immunotherapy. JAMA Oncol. 2023;9(3):334-341.

 

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