癌症已成为全世界最致命的疾病之一。传统的治疗方法涉及多种技术的结合，即在手术切除原发性肿瘤的基础上，通过免疫疗法、放射疗法或化学疗法进行深入治疗。尽管这些方法取得了成功，但许多治疗方法都伴随着严重的副作用，更令人担忧的是，据报道出现耐药肿瘤、复发和转移性肿瘤的次数越来越多。在最有前景的挑战性肿瘤治疗技术中，许多研究人员致力于免疫治疗策略的改进。迄今为止，免疫抑制微环境是免疫刺激剂治疗效果差的主要原因。为了克服这一限制，许多研究工作都集中在能够重新编程免疫抑制微环境的药物上。最近的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）途径的激活是增强免疫治疗效果最有希望的策略之一。

研究表明，激活STING途径有两种不同的机制。第一种机制涉及使用DNA损伤剂（即放射治疗、化疗）。生成的DNA片段被细胞质中的环鸟苷磷酸腺苷酸（c-GAS）识别和结合，进一步催化环鸟苷单磷酸腺苷（c-GAMP）的形成。随后，c-GAMP能够与STING蛋白结合并诱导其二聚化，通过产生I型干扰素和促炎因子（能够刺激树突状细胞的成熟）来激活STING途径。该机制允许激活生物体的免疫反应以及抑制肿瘤微环境的免疫抑制特性。

基于环鸟苷磷酸腺苷的参与，这种机制也被称为cGAS-STING途径。尽管进行了初步研究，但由于：1）c-GAMP的可及性和生物利用度差；2）治疗剂的DNA片段化差；3）治疗剂的水溶性和稳定性差；4）治疗剂的癌症/肿瘤靶向特性低，目前研究的化合物在临床上的应用仍然有限。基于这一点，需要具有增强的治疗效果和改善的药理学性质的新型治疗化合物/材料。

铂配合物与PC7A聚合物包封成多模态纳米颗粒基于STING途径进行化疗和免疫治疗示意图（摘自Advanced Science ）

激活STING途径的第二种机制涉及使用基于聚合物材料的PC7A。PC7A的七元叔胺部分可以直接与STING蛋白结合，从而激活免疫反应。虽然初步研究已经证明了PC7A的免疫激活成功，但由于：1）缓慢的免疫激活（特别是在动物模型中，与cGAS-STING途径的c-GAMP相比）；2）治疗性PC7A聚合物的缓慢生物降解性，这种聚合物的临床应用受到限制。为了提高治疗效率，需要将基于PC7A的免疫激活与其他治疗剂和机制相结合。

为了克服这些限制，该研究报道了将化疗铂络合物与基于基聚合物包封成pH响应性、可生物降解的纳米颗粒（NP2），用于通过双重激活STING途径进行多模式治疗增强的化疗和免疫治疗。该研究提出的纳米材料旨在通过DNA片段化/cGAS激活以及PC7A结合来双重激活STING途径。虽然纳米颗粒在生理条件下保持稳定，但在酸性肿瘤微环境中会迅速降解。

对作用机制的深入了解表明，纳米颗粒能够通过化疗产生DNA损伤以及通过使用STING途径的免疫疗法系统诱导免疫反应来进行干预。STING途径可以促进树突状细胞的成熟，改善树突状细胞的交叉呈递，最终产生记忆性T细胞，用于持久增强抗肿瘤免疫。纳米颗粒与免疫检查点抑制剂的治疗特性相结合，通过使用STING途径的化疗和免疫疗法，几乎完全根除小鼠模型内的结直肠肿瘤。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202205241

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