近日，《美国国家科学院院刊》发表的一项研究证明了，肥胖可能会导致先前休眠的肿瘤引发新血管的形成。一旦得到血液供应的滋养，肿瘤就会生长，变得更有威胁。然后，研究小组在小鼠身上证明，使用一种抑制血管形成的药物可以使乳腺肿瘤处于休眠状态。

https：//medicalxpress.com/news/2022-12-obesity-people-cancer.html

肿瘤脱离休眠状态

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这项研究关注了一种常见的癌症，绝经后的乳腺癌。研究人员创建了一个复杂的模型，其中包括肥胖的更年期小鼠，以便实时观察肿瘤新生血管。然后，他们将携带荧光素酶的人类乳腺肿瘤细胞注射到肥胖和瘦小鼠的乳腺脂肪垫中。为了检测新血管侵入肿瘤的情况，他们将另一种化合物荧光素注入动物的血液中。当荧光素酶和荧光素相遇时，它们会作为生物发光信号发光，表明血管已经到达肿瘤。

研究小组随后通过一系列成像研究追踪肿瘤的生长。最初，肿瘤没有发光，因为没有血管(因而也没有荧光素)到达它们。但在三到六周内，血管开始侵入肥胖小鼠的肿瘤，这些肿瘤急剧变亮。相比之下，非肥胖小鼠的肿瘤在12周时仍处于休眠状态。

来自脂肪细胞的信号

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在实验室里，研究人员进一步发现，肥胖小鼠的脂肪细胞分泌了更高水平的促进血管生成的化合物：脂质运载蛋白（lipocalin-2）、血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor）。这些使肿瘤从休眠状态中出来并开始进展。

第一作者Roopali Roy博士解释说，肥胖时，脂肪细胞会变得非常大，它们会更加缺氧，并开始死于细胞凋亡，这通常会导致炎症。随后，脂肪细胞分泌血管生成因子，引入更多的血管，增加氧气输送。如果组织中有一个休眠的肿瘤，它会被这种炎症性血管生成微环境包围，并开始启动。

当肥胖小鼠服用舒尼替尼(一种抑制血管形成的药物)时，肿瘤潜伏期延长，无肿瘤生存期增加。实验室已在多个小鼠模型中表明，这种抑制剂可以使乳腺肿瘤保持在休眠状态。

分析脂肪组织

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研究人员还通过来自绝经前和绝经后妇女的脂肪细胞生物储存库，探索在癌症背景下脂肪组织是如何变化的。他们与医院合作，获得了手术切除的乳腺肿瘤周围的脂肪组织。为了进行比对，他们还从做过减乳手术的健康女性身上获取了乳房脂肪组织。

研究人员使用RNA测序寻找基因开启和关闭的差异，以及蛋白质组学来观察组织分泌的因素。研究人员打算测试这些因素，看看它们是如何影响肿瘤细胞的。一旦锁定目标后，他们计划尝试在培养皿和活小鼠体内将它们敲除，看看这是否会影响肿瘤进展。

此外，研究团队通过检测肥胖女性的尿液中的生物标志物来筛查乳腺癌，这些生物标志物表明肿瘤已经血管化并开始生长。一旦患者检测呈阳性，可通过接受血管生成抑制剂或其他靶向药物治疗以保持肿瘤处于休眠状态或减缓癌症进展来减缓乳腺癌发展。团队目前已经确定了一组尿液生物标志物，并正在验证它们在包括乳腺癌在内的不同癌症类型中的效用。

通讯作者Marsha A. Moses博士说：“肥胖和一些癌症之间的联系终于得到了重视。我们有机会确定这些关联背后的机制，并利用它们来开发针对这些特殊类型癌症的治疗方法和诊断方法。”

参考资料：

https：//medicalxpress.com/news/2022-12-obesity-people-cancer.html

https：//www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2204758119

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