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最新Circulation:消除衰老细胞可促进肺动脉高压的发展和恶化

来源 2022-12-18 21:00:05 医疗资讯

研究背景

衰老细胞（SCs）参与增殖性疾病，但它们在肺动脉高压中的作用仍未确定。该研究分析了肺动脉高压患者的SCs以及SCs在动物肺动脉高压模型中的作用。

研究方法

该研究检测了肺动脉高压患者和小鼠模型中的衰老（p16, p21）和DNA损伤（γ-H2AX, 53BP1）标志物。在p16-荧光素酶（p16LUC/+）敲入的小鼠中通过发光成像监测p16的激活。通过自杀基因（p16-ATTAC小鼠中p16启动子驱动的杀手基因构建体）、衰老药物（ABT263和细胞渗透性FOXO4-p53干扰肽[FOXO4-DRI]）以及p16LUC/LUC小鼠中的p16失活获得SC清除。暴露于常氧、慢性缺氧或缺氧+Sugen的小鼠、过量表达5-羟色胺转运体（SM22-5-HTT+）的小鼠以及给予野百合碱的大鼠的肺动脉高压。

研究结果

第一，细胞衰老与特发性PAH患者的肺部血管重塑有关。与对照组相比，肺动脉高压患者的肺部p16、p21和γ-H2AX蛋白水平较高，p16、γ-H2AX和53BP1的血管细胞染色丰富。

第二，常氧和慢性缺氧小鼠的肺血管细胞衰老现象。低氧增加了p16LUC/+小鼠的胸腔生物发光。在野生型小鼠中，缺氧增加了肺部的衰老和DNA损伤标志物的水平，衰老相关的分泌表型成分，以及p16对肺内皮细胞（P-ECs，常态下占肺SCs的30%）和肺动脉平滑肌细胞的染色。

第三，消除p16表达细胞加重缺氧诱导的PH和改变正常缺氧小鼠的肺部血流动力学。通过自杀基因或ABT263消除SC增加了右心室收缩压和肥大指数，增加了血管重塑（在常氧和缺氧期间，分裂的增殖细胞核抗原染色的血管细胞数量增加），并明显减少了肺部P-ECs。

第四，药物消除衰老细胞会加剧缺氧和SM22-5-HTT+小鼠的PH，并改变正常缺氧小鼠的肺部血流动力学。为了测试在野生型小鼠中，药物性的衰老细胞消除是否产生与p16-ATTAC小鼠的干预类似的效果，该研究使用了2种衰老药物，ABT263（navitoclax），它通过抵消Bcl2家族成员的抗凋亡功能来诱导衰老细胞的凋亡，以及FOXO4-DRI肽，显示通过损害FOXO4对P53活性的功能来诱导衰老细胞的凋亡。

第五，药物性衰老-细胞消除改变了小鼠暴露于Sugen加Normoxia或Hypoxia的肺部血流动力学特性。由于消除衰老细胞对P-ECs有一贯的有害影响，我们调查了纳维酮（navitoclax）是否会在用Sugen（一种VEGF受体拮抗剂）治疗后改变肺血流动力学。

第六，激活p16或消除p16表达的细胞会改变老龄常氧和低氧小鼠的肺部血流动力学。为了评估p16失活的长期影响，该研究将p16luc/luc小鼠与p16luc/+小鼠以及对照组p16+/+小鼠进行了比较，年龄为14至18个月。与年轻小鼠相比，年长的p16luc/+小鼠的胸腔生物发光增加，在慢性缺氧期间进一步增加。与p16+/+对照组小鼠相比，在常氧和缺氧期间，年长的p16luc/luc和p16luc/+小鼠表现出大量的RVSP增加，肌肉化的肺血管增加，以及通过IB4染色确认的P-ECs的损失。Fulton指数在3个小鼠品系中没有差异，但暴露于慢性缺氧的p16luc/luc小鼠的Fulton指数明显高于其p16luc/+和p16+/+对应的小鼠。