前言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的生命健康。作为实体瘤中首个具有适应证的抗体药物偶联物（ADC），目前已成为发展最快的抗肿瘤药物之一。在乳腺癌治疗领域，ADC在适应证、靶点和药物设计方面不断发展。

 

本次特邀中国医学科学院北京协和医院袁芃教授围绕《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》分享ADC类药物在乳腺癌诊疗领域的研究进展！

梅斯医学：在乳腺癌领域中，ADC改变了人类表皮生长因子受体2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。可以请您介绍一下ADC类药物在乳腺癌诊疗领域的应用有哪些吗？

袁芃 教授 ：目前，乳腺癌诊疗领域上市的ADC药物主要有三大类，分别是T-DM1，DS-8201以及TROP2抑制剂。目前唯一在美国上市的SG（戈沙妥珠单抗），但在国内也获批了三阴性乳腺癌的适应症，这类药物的出现改变了HER2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。T-DM1最初获批的晚期的适应症，在看到相关研究效果非常好之后，在国际和国内都获批了对于新辅助治疗没有达到pCR的HER2阳性患者给与强化治疗。

  DS8201（enhertu）在美国最先获批的是它在后线的针对HER2阳性患者的治疗适应症，今年由于DB04的研究结果显示了对HER2低表达的患者也能够获得优于化疗的疗效，国外也批准了HER2低表达的适应症。   对于TROP2抑制剂SG（戈沙妥珠单抗），首先在美国获批的是三阴性乳腺癌的适应症，今年国内也获批了这个适应症。另外，在近期TROPiCS-02研究显示对于受体阳性的亚群SG也获得了优于化疗的在后线治疗的优势。未来，对于这个亚型也有很大的应用前景。   另外，还有一些药物在研发中。例如国内的RC48，目前获批的是HER2低表达和HER2阳性的胃癌及泌尿上皮肿瘤，乳腺癌领域还没有相应的适应症。我相信，在未来的一段时间，ADC药物类药物不断涌现将会迎来“热潮”，通过不同的靶点和载荷的药物给患者带来更好的疗效。 梅斯医学：

梅斯医学：ADC类药物使用过程中的不良反应有哪些？针对这些不良反应，我们应该如何进行监测和管理？

袁芃 教授 ：ADC药物作为一种新型的靶向药物，虽然为患者带来了切实的临床获益，但同时也伴随着不良反应的出现。不同ADC药物的不良反应并不完全一致，主要因为：（1）针对不同受体使用不同抗体进行偶联；（2）搭载不同化疗药物；（3）连接子的连接方式不同；（4）抗体/药物比例、同质性等均有所差异。现在国内可及性最好的ADC药物是T-DM1，经验也比较丰富。以T-DM1为例，最常见的不良反应是血小板减少，早期乳腺癌的KATHERINE研究，以及晚期的EMILIA研究、TH3RESA研究和KAMILLA研究等都提供了很多不良反应的相关数据。

  总体而言，T-DM1血小板减少发生率约20%~38%，但是≥3级血小板减少的发生率是比较低的。在血小板减少的处理方面，目前已经有《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》可以参考。按照指南建议，对于血小板减少达到2级以上的患者，就应该给与最终处理。可考虑使用升血小板的药物，如白介素-11、TPO及TPO受体激动剂等，使患者血小板的低谷不至于太低，促进机体可以更快恢复，从而保证ADC药物的治疗周期，提高患者的治疗依从性，保证药物的疗效。除血小板减少外，T-DM1的不良反应还包括肝功能损伤、输液相关反应等，对于这些普遍性的不良反应，临床医生都有比较丰富的经验进行应对和处理。 梅斯医学：针对这些不良反应或不良事件，可以做剂量调整以优化诊疗方案。具体的策略有哪些？

袁芃 教授 ：不良反应一般有相应的调整策略。例如血小板减少、DS-8201特异性的间质性肺炎、戈沙妥珠单抗造成的中性粒细胞下降等。通用的调整策略为：（1）1 级大多无需特殊处理；（2）2 级需暂停给药直至不良反应恢复至≤1 级，之后按原剂量给药或降低1 个剂量水平（若恢复时间＞3 周）继续治疗；（3）3 ～4 级不良反应需暂停给药直至不良反应恢复至≤1 级，之后降低1 个剂量水平继续治疗；若3 周内仍不恢复，应考虑终止治疗。以上为当前已批准ADC 剂量调整的大致原则，临床实践中请务必遵照各个药物最新版本说明书进行减量或终止治疗。血小板减少的监测的情况下，也是按照该原则进行调整的。

  不良反应中，血小板的监测尤为重要。以TDM1为例，在T-DM1给药期间，出现血小板减少及时按说明书停药及减量：   （1）计划治疗日时为2~3级(25000至<75000/mm3) 血小板计数恢复至≤1级(≥75000/mm3)后以相同剂量水平进行治疗。如果患者因血小板减少症需延迟2次给药，应考虑降低一个剂量水平进行治疗；   （2）任意时间达到4级(<25000mm3) 血小板计数恢复至≤1级(>75000/mm3)后降低一个剂量水平进行治疗 #起始剂量3.6mg/kg 第一次降低剂量3mg/kg第二次降低剂量2.4mg/kg需进一步降低剂量终止治疗。 梅斯医学：

梅斯医学：在精准医疗时代，ADC类药物未来的发展趋势是什么？

袁芃 教授 ：在精准医疗时代，“精准”是指只打击肿瘤细胞，而不打击正常细胞。ADC药物是未来的发展前景，目前大多数以单药治疗为主，多种药物的联合也是未来发展的方向，强强联合往往能够取得更好的效果。例如乳腺癌受体阳性的亚型，抗HER2药物联合内分泌治疗等都是未来的发展方向。对于免疫治疗，抗HER2或其它靶点的单抗在发挥作用的时候也需要积极免疫系统来配合。通过免疫检查点抑制剂，来促进免疫“监视”的作用，联合ADC类药物也可以达到更好的效果。

  但具体的靶点不限一个，可能有多个靶点，多靶点联合也是未来的发展方向。可以从药物工艺方面出发，例如双抗针对两个靶点的单克隆抗体的出现，在一个药物上面进行联合。也可以将不同的靶点一个药物上进行联合，如抗HER2的靶点或针对免疫的靶点，这也是未来的发展方向。 梅斯医学

梅斯医学：成立中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识的初衷是什么？

袁芃 教授 ：我们知道，现在ADC类药物在治疗中是一个新的领域。医生要不断的学习，首先要学习药物的疗效，其次是不良反应。在治疗的时候如果出现预期以外的不良反应，尤其是严重的不良反应，可能会涉及患者的生命安全。这对医生的临床体验，患者的管理都是不利的。如果在应用之前更好的了解不良反应，就可以得到更好的安全性的管理，对这些新药的临床起到促进和保障作用。截至目前，有3种ADC药物（T-DM1、DS-8201、戈沙妥组单抗）在全球范围内获批用于乳腺癌治疗，除了已经在中国上市的TDM1以外，在2023年，另外两种药物也将可及；未来，也会有更多的ADC类药物出现。

  这也在不断挑战医生的知识面，就是患者管理的理念具体怎么实现。乳腺癌逐渐倾向于一种慢性病管理，这时候更需要了解药物的不良反应，对患者进行安全性管理，使患者获得更好的疗效的同时，得以安全的度过治疗的阶段。基于这些需求，我们联合国内药学和临床领域的专家（外科、内科医生，甚至放疗科、病理科医生等），通过MDT的方式来解决和预防这些不良反应，来给我们医生、患者、家属更为安全的治疗保障。 梅斯医学：

梅斯医学：针对中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识，您有哪些推荐建议吗？

袁芃 教授 ：ADC 作为肿瘤治疗药物中研发进展迅速的重要类别之一，无论是在乳腺癌还是其它实体瘤、血液病等方面都有了长足的发展。目前已经有超过100种的ADC 药物处于研发阶段，未来可能处于“井喷式”的出现。这类药物通常耐受性良好，但也有一些特殊的不良反应如T-DM1的血小板减少，DS-8201的间质性肺炎，戈沙妥珠单抗相关的中性粒细胞减少与腹泻，神经毒性等，这些都是以往化疗药物里很少出现的。   新药的出现伴随新的挑战，患者获益的同时也有一定的风险。对于医生来说，在应用这些药物前要了解和知晓如何处理这些不良反应，才能确定给这些患者治疗。随着这类药物的不断发展，可能会有类似更多的不良反应的出现，我们的共识专家组也会密切关注，定期更新共识，让更多的新药进入共识的管理过程中，让医、患者及家属都能更好的了解这类药物，为患者带来更多益处。 审核 | 袁芃 教授 编辑 | 尚晓娟

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