哮喘是由多种细胞(包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。多种因素可以诱发并加重哮喘,如接触过敏原,呼吸道感染,理化刺激,剧烈运动等。其中,病毒性呼吸道感染是哮喘急性发作的常见诱因。有报道称,约30% ~80%的哮喘急性发作病例中,病毒感染发挥了作用,而流感病毒感染所引起的哮喘急性发作患者往往需要住院和进行特殊治疗。流感病毒属于正粘病毒科,是具有包膜的、含单股负链RNA病毒,根据内部蛋白抗原性的不同可分为A(甲)、B(乙)、C(丙)三型。其中,甲型流感病毒又根据其表面抗原血凝素(HA)和神经氨酰酶(NA)的不同进一步分为16种HA亚型和9种NA亚型,它通常感染人类、哺乳动物和家禽,具有爆发、流行的倾向。

哮喘患者对流感病毒易感性增强。在流感感染的儿童中,哮喘患儿的人数明显高于既往健康者。一项针对美国2009年甲型流感(H1N1)爆发期间272名住院治疗患者的研究[7显示,73%患者至少有一个合并症,如哮喘、糖尿病、心脏病、神经系统疾病等,其中哮喘是最多见的合并症。该研究还发现哮喘是儿童组和成人组流感患者最常见的合并症,且在两组中所占合并症百分比无明显组间差异(29%VS 27%),提示哮喘患者对流感病毒易感性的增强,不存在年龄的差异。同时,与其他的呼吸道病毒相比,流感病毒对哮喘患者的易感性更强。有些研究者还发现感染性哮喘的发病机制也涉及到IgE和I型变态反应，因此近年临床上已不将感染性哮喘视为内源性哮喘。回顾性调查数据也显示,在校正了其他与儿童哮喘发生发展密切相关的危险因素后,本地区4岁左右儿童其婴幼儿期呼吸道感染时间和累计次数等均与儿童后期哮喘发病密切相关,并且在下呼吸道感染中这种关系更为明显,这与国内外部分研究结果类似。5次以上上呼吸道感染以及3次以上下呼吸道感染、6个月以内的首次上呼吸道感染和8个月以内的首次下呼吸道感染都增加了后期哮喘的发病风险,并且与哮喘发病的严重程度之间也存在明显的关系。那么，对于流感合并哮喘的患者该如何治疗，其中有三大治疗基石。

治疗基石一：激素治疗

治疗上,首先应积极控制哮喘发作。尽管糖皮质激素的免疫抑制功能可能导致流感病毒感染的加剧,也有文献已经报道流感病毒感染可抑制糖皮质激素受体活化,从而影响糖皮质激素的疗效,但因其可抑制肺组织局部的炎性损伤,减轻全身的炎症反应状态,防止肺纤维化,且目前已被公认为控制哮喘发作最有效的药物,故糖皮质激素仍然应当应用于哮喘合并流感病毒感染的治疗中,但其应用的剂量有待进一步摸索,且需监测其不良反应。

治疗基石二：抗病毒治疗

此外,抗病毒亦是哮喘合并流感病毒感染治疗中的重要方面。研究发现，哮喘急性发作合并H1N1感染的患者，在常规治疗方案上加用抗病毒药物,有利于防止病情恶化和缩短住院时间。现有抗病毒药物主要有———神经氨酸酶抑制剂和M2离子通道阻滞剂，此外，2018年10月24日,美国食品与药品管理局优先批准日本盐野义制药株式会社研发的一种新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦上市。

1、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦：奥司他韦是口服神经氨酸酶抑制剂，口服给药后在胃肠道迅速吸收，经肝脏和/或肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，3~4 h达到峰浓度，成人清除半衰期约为7.7 h。研究发现，奥司他韦可使流感患者的病程缩短30%,病情严重程度减轻38%[26],与未使用抗病毒药物者相比,使用奥司他韦患者死亡风险降低19%;若在发病48 h内使用,病死率可降低50% (P<0.05) 。

2、M2离子通道阻滞剂：M2离子通道阻滞剂阻断流感病毒M2离子通道,从而抑制病毒复制,仅对甲型流感病毒有抑制作用,包括金刚烷胺和金刚乙胺两种。几十年来,由于自然发生的耐药突变,金刚烷胺和金刚乙胺失去了对流感病毒的有效抑制作用[42-44]。美国疾病预防与控制中心指出,甲型流感病毒中,>99%的H3N2、季节性H1N1、新甲型H1N1流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药,因此,不建议用于甲型流感的防治

3、新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦：用于治疗12岁及以上有流感症状且不超过48 h的急性单纯型流感患者。因其疗效突出，仅需给药一次，被誉为“超级达菲”。巴洛沙韦主要适用于为≥12岁、且罹患急性无并发症流感不超过48h者。在非临床研究中，巴洛沙韦对多种流感病毒有效,包括奥司他韦耐药株和禽流感病毒(H7N9、H5N1)。由于作用机制新、起效快、降低病毒滴度速率高，安全性和耐受性好，可为临床提供可靠的治疗选择。无论是单药治疗还是与其他抗病毒药物联用，均可以获得很好地效果。

治疗基石三：防治并发症

此外,应积极防治并发症,常见的并发症有肺炎、肺不张、呼吸衰竭,而并发病毒性心肌炎及自发性气胸已见诸报道,均需警惕。对于合并肺炎者特别强调早期应用抗病毒制剂和规律地接受糖皮质激素治疗。

大多数临床观察和基础研究表明流感病毒感染可诱发和加重哮喘,但亦有部分研究提示二者的同时存在可能对机体产生保护性作用。具体的发病机制尚不清楚。近年来,流感日益呈现出爆发、流行的趋势,我们应该重视哮喘合并流感病毒感染的基础研究,尤其需要探讨Th1/Th2平衡、Th17细胞、固有免疫应答在哮喘患者对流感病毒易感性、哮喘气道炎症中的影响。在流感季节,应该重视哮喘合并流感病毒感染的诊治,及早地明确诊断和抗病毒治疗。加强哮喘的控制,对患有哮喘的高危人群(如儿童、孕妇)接种流感疫苗。

参考文献

[1] 周亮,张建勇.支气管哮喘合并流感病毒感染的研究进展[J].遵义医学院学报,2013,36(01):80-84.

[2] 黄艳庆,陈萍,庄家用.早期呼吸道感染疾病与儿童哮喘发病关系的病例对照研究[J].中国儿童保健杂志,2012,20(07):648-650.

[3] 流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识[J].全科医学临床与教育,2016,14(02):124-130.

[4] 张雪飞,王明贵.美国食品药品监督管理局批准新药Xofluza(baloxavir marboxil)用于流感治疗[J].中国感染与化疗杂志,2020,20(01):112.

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