先天性心脏病是新生儿最常见的出生缺陷，发病率高达0.4%～1%，也是婴幼儿死亡的主要原因之一。心脏发育受到很多基因的逐级精密调控，这些基因的突变与先天性心脏病的发生密切相关。

转录因子MESP1在发育早期瞬时表达，调控心脏前体细胞（cardiac progenitor）等的产生，但其激活早期心脏发育基因的机制仍待研究。已有报道在先天性心脏病病人中，发现了MESP1多个位点的单等位基因突变（single-allele mutation），表观遗传因子PRC1（Polycomb repressive complex 1）复合体、黏连蛋白（cohesin）复合体的多个组分也报道存在先天性心脏病致病突变，而这些组分在心脏发育中的具体作用机制还不清楚。

2022年11月21日，复旦大学基础医学院孙宁实验室和复旦大学生物医学研究院（IBS）蓝斐实验室在Developmental Cell（《发育细胞》）在线发表论文Essential role of MESP1-RING1A complex in cardiac differentiation，发现转录因子MESP1结合表观因子RING1A在心脏发育中共同发挥重要作用。

本研究首次发现MESP1可与PRC1核心蛋白RING1A相互作用，协同结合并激活人类心脏早期发育相关基因表达，如中胚层形成相关基因WNT5A、NCAM1、LEF1、ZEB2、MEIS1、MEIS2、PDGFRA、GATA6，与心脏谱系基因MYOCD和MEF2C；并发现RING1A在人类心肌细胞体外分化和小鼠心脏发育过程中发挥重要作用：RING1A缺失会导致人类心肌体外分化效率、收缩蛋白表达、钙处理能力等的下降；Ring1A敲除小鼠此前只报道过中轴骨发育异常，本研究发现Ring1A敲除小鼠出现与MESP1突变病人类似的先天性心脏病表型，如主动脉骑跨、室间隔缺损、肺动脉狭窄、致密化心室壁变薄等。

PRC1复合体的经典作用是抑制基因表达；近年来也有报道在皮肤、神经发育等过程中，PRC1可参与基因表达的激活。本研究发现MESP1-RING1A可与cohesin复合体、p300结合，通过调控A/B区室（compartment A/B）转换、增强子-启动子的染色质相互作用（chromatin interaction）、组蛋白乙酰化，激活心脏发育相关基因的表达。

本研究同时发现，MESP1致病突变会影响MESP1与RING1A、cohesin组分的结合，影响心脏发育基因的表达及心肌的正常分化。

总之，这些研究不仅证明了MESP1-RING1A在心脏发育中的重要性，同时也为MESP1，PRC1 和 cohesin组分突变导致先天性心脏病的机制提供了可能的解释。

转录因子MESP1与表观遗传因子RING1A协同调控早期心脏发育

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