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肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的实体性恶性肿瘤之一。很大一部分HCC患者在晚期被诊断,只能接受全身治疗。我们已经见证了系统治疗的演变,从单一药物靶向治疗(索拉非尼和lenvatinib)到检查点抑制剂和靶向治疗的组合(atezolizumab + bevacizumab治疗)。
尽管取得了显著的进展,但只有一小部分患者能获得持久的临床获益,因此治疗仍存在重大挑战。在过去的几年里,新兴的全身疗法,包括新的分子靶向单一疗法(如donafenib,多纳非尼),新的免疫肿瘤单一疗法(如durvalumab,杜瓦单抗)和新的联合疗法(如durvalumab加tremelimumab),在临床试验中显示了令人鼓舞的结果。
此外,许多新的治疗方法也被提出,如序贯联合靶向治疗和下一代过继细胞治疗,这些方法有可能改善晚期HCC患者的治疗效果。
2022年11月11日,上海交通大学王存,覃文新,René Bernards及马萨诸塞州总医院朱秀轩(Andrew X.Zhu)共同通讯在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 在线发表题为”Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma“的综述文章,该综述总结了晚期肝癌治疗的最新临床进展,讨论可能有助于发展更有效的晚期肝癌治疗的未来前景。

原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤和第四大致命恶性肿瘤,仍然是人类健康的一大威胁。据世卫组织估计,到2030年,肝癌将导致100多万人死亡。肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要组织学类型,约占肝癌病例的90%。全世界肝癌的主要病因是乙肝病毒或丙肝病毒感染,约有一半的肝癌病例涉及这两种病毒。其他因素,如大量饮酒和非酒精性脂肪肝(NAFLD),也是HCC复杂病因的一部分。
HCC患者的治疗方案由临床分期决定。根据国际公认的巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期体系,HCC患者分为5个临床分期,分别为BCLC-0(极早期)、BCLC- a(早期)、BCLC- b(中期)、BCLC- c(晚期)和BCLC- d(终末期)。全肝或部分肝切除术和肝移植是治疗早期肝癌的主要方法。对于中期HCC患者,局部治疗(如经动脉化疗栓塞)已被确定为首选治疗方法。对于不能再接受根治性或局部治疗的晚期HCC患者,全身治疗是唯一能带来生存益处的治疗选择。由于症状出现较晚,超过50%的HCC患者在晚期被诊断,因此这些患者可能接受全身治疗。

进展中的晚期肝癌全身治疗(图源自Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology )
过去,化疗药物是中晚期肝癌全身治疗的主要药物,但疗效有限,不良反应显著。FDA于2007年批准多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉非尼(sorafenib)改变了HCC的治疗模式。然而,近十年来,索拉非尼是唯一可用于晚期肝癌的全身疗法。尽管在2007年至2016年期间进行了许多临床试验,但在此期间没有批准任何新药。这种令人沮丧的情况在2017年发生了变化,regorafenib被批准用于晚期HCC的二线治疗。

分子靶向剂的免疫调节作用(图源自Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology)
随后,更多成功的项目已经完成,导致lenvatinib, cabozantinib和ramucirumab的监管批准,以及atezolizumab + bevacizumab的突破性联合治疗。此外,一些新的疗法(例如,durvalumab和tremelimumab的联合)在III期临床试验中显示了有益的治疗效果,这可能进一步扩大有效治疗HCC的药物列表。在这篇综述中,总结了晚期HCC全身治疗的最新进展,并概述了关键的临床发现。该综述还讨论未满足的需求和未来的方向。
参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41575-022-00704-9
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