系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，以机体免疫耐受丧失和广泛炎症为特征。T细胞在炎症反应中起核心作用，其中，CD4⁺辅助T细胞或CD8⁺细胞毒性T细胞是最常见的T细胞亚群。SLE患者的T细胞异常如表型和功能改变与SLE发病机制紧密相关。

T细胞表型改变 

CD4+T细胞通过提供共刺激信号和细胞因子调节免疫反应，是SLE自身抗体反应的关键驱动因子，CD8+T细胞的溶细胞活性可致SLE患者功能损害。目前已确定了5种主要的辅助T细胞亚群：Th1、Th2、Th17、Treg（调节性）和Tfh（滤泡辅助）细胞。致病辅助T细胞的失衡，如Tfh细胞不受控制的扩增、CD4+和CD8+T细胞的减少和功能缺失等都与SLE发病有关。

T细胞活化异常

 T细胞激活涉及3种信号，包括T细胞受体（TCR）（信号1），共刺激（信号2）和细胞因子刺激（信号3）。SLE中T细胞CD3ζ水平降低，Fc受体γ链（FcRγ）表达增加，引起TCR-CD3复合物与脾酪氨酸激酶（Syk）而非ZAP-70偶联。因此，在TCR参与后，观察到一系列下游异常，包括SLAM相关蛋白（SAP）表达增强，某些激酶（包括Lck、PKC和丝裂原活化蛋白[MAP]激酶）活性降低，以及PLC-γ磷酸化异常增高。重连接的下游信号通路引起钙内流增加，从而增强TCR信号并改变CD40L等基因的表达。CD40L是T细胞表达的一种共刺激分子，其与B细胞表达的CD40相互作用作为二级信号，能有效降低TCR的激活阈值。

细胞因子的影响 

细胞因子提供额外的信号，导致T细胞表现为不同表型和功能结果。目前已证实SLE存在炎性细胞因子的升高，包括I型干扰素、IL-6和IL-23。干扰素可促进CD4+T细胞的活化、增殖和分化，IL-6和IL-23可促进Th17细胞的功能。T细胞产生的细胞因子中值得关注的还有IL-2和TGF-β，研究已证实CD4+Treg细胞的稳态和功能维持需要IL-2和TGF-β参与，最近有证据表明，TGF-β也影响CD8+Treg细胞特性，还发现IL-2和TGF-β可直接抑制致病效应T细胞。

目前的研究大多聚焦于单个细胞因子的作用，需更多关注多种细胞因子联合作用的协同效应。此外，SLE中T细胞的细胞外因子也需要进一步的研究。

表观遗传修饰 

表观遗传机制如DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNAs（ncRNAs），已证实为免疫应答中的关键调节因子。过去认为SLE中T细胞的DNA普遍低甲基化，但有研究发现，SLE患者的T细胞中同时存在低甲基化和高甲基化的胞嘧啶-鸟嘌呤位点，因此，迫切需要进一步研究了解不同基因和CpG位点的DNA甲基化对SLE疾病活动的影响。此外，SLE活动期患者T细胞的组蛋白H3和H4的去乙酰化程度与SLE疾病活动性呈负相关。还有许多研究揭示了异常的ncRNAs模式参与SLE发病。上述结果已表明SLE T细胞的表观遗传改变具有疾病调节作用，但还需进一步研究其与SLE临床表现的联系。

代谢功能障碍 

代谢编程决定了T细胞分化的命运，并影响其相关功能。SLE患者的T细胞存在明显的代谢异常。CD4+T细胞中线粒体缺陷会导致高氧化应激、TCR信号改变和次生糖酵解增强，谷氨酰胺水解会影响Tfh细胞发育，铁的累积可增强CD4+T细胞向Tfh细胞分化。CD8+T细胞的细胞毒能力下降、脱粒和胞溶酶表达降低导致细胞感染率升高。代谢紊乱可能引起SLE患者的DNT细胞扩增，一项研究发现，活动性SLE患者经mTOR抑制剂西罗莫司治疗后，IL-17+DNT细胞显著减少。

总之，T细胞在SLE发病中起关键作用，进一步研究T细胞异常和患者分层将为研发SLE的新疗法带来希望。

 

参考文献：

【1】Li H, Boulougoura A, Endo Y, Tsokos GC. Abnormalities of T cells in systemic lupus erythematosus: new insights in pathogenesis and therapeutic strategies[J]. J Autoimmun. 2022 Jul 21:102870. doi: 10.1016/j.jaut.2022.102870. Epub ahead of print. PMID: 35872102.

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