2022年10月，全球唯一一名参与CRISPR基因编辑疗法的杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）志愿者，在治疗过程中死亡。这名27岁的患者名为Terry Horgan，其患有的DMD具有罕见的基因突变，并将导致其在30岁前死亡。Terry接受的疗法为其亲哥哥Richard Horgan组建Cure Rare Disease（CRD）团队，花费数百万美元，为其专门研发设计的CRISPR疗法。Terry为该疗法的唯一试验参与者。

图1 Richard（左）创立了CRD来治疗Terry（右）（图源：The Horgan Family）

CRD：救弟心切而创立，致力于基因编辑疗法

Terry所患的杜氏肌营养不良症是一种罕见的遗传性肌肉萎缩疾病，由编码肌营养不良蛋白产生的基因突变引起。它会影响所有肌肉类型，使活动能力丧失，最终导致呼吸和心脏衰竭。DMD患者通常会在30岁之前死亡。每3,500名出生的男性中便有1名受到该疾病的影响，而在女性中极为罕见。

27岁Terry的DMD具有最罕见的突变，而且近期的DMD基因疗法通常针对儿童，因此，Terry无法从近期试验的DMD基因疗法中受益。2017年，尚在哈佛商学院就读的Richard，在波士顿创立了非营利性组织CRD，旨在为亲弟弟Terry定制个人基因疗法，治疗Terry的DMD。CRD的研究团队由耶鲁大学、马萨诸塞大学Chan医学院、查尔斯河实验室等专业人员组成（图2）。该研究团队为Terry的基因突变开发和测试了一种独特的 DMD治疗方法，并命名为CRD-TMH-001。

 

图2 CRD团队研究成员（图源：CRD官网） 

2022年8月9日， CRD宣布美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准CRD-TMH-001进行临床试验，并且该药物的给药在马萨诸塞大学医学院进行。该疗法为一次性给药，Terry将接受静脉注射药物，并在医院接受数日监测，以确保没有不受控制的不良反应。Terry出院后，CRD将根据FDA指南对患者进行为期15年的随访，以跟踪病情进展。目前，此项疗法仅用于治疗Terry Horgan，为了保护患者的隐私，CRD在试验开始后，将不会对其发表评论。

CRD-TMH-001用于治疗杜氏肌营养不良，使用CRISPR技术上调抗肌萎缩蛋白的另一种形式（同种型），作用于蛋白基因上的肌肉启动子和外显子1突变，从而稳定或可能逆转杜氏肌营养不良症的症状进展。这是CRISPR疗法的首次人体试验，旨在改变身体对现有遗传密码的反应方式，而不是改变基因本身。这也是个性化CRISPR治疗的第一次试验，也是基因编辑技术治疗DMD的第一次试验。

 

图3 CRD Duchenne & Becker肌营养不良症研发管线（图源：CRD官网）

Terry的死亡，再次引发对CRISPR安全性的质疑

截止目前，Terry Horgan的死亡原因尚未公布。根据临床试验的要求，研究人员已向FDA提供了该事件的报告。美国多个研究小组正在审查Terry死亡的可能原因，并表示：“这是一项复杂的工作，可能需要长达四个月的时间。”

CRD-TMH-001的研发由Horgan家族基金资助，该基金在一份声明中说：“Terry三岁时被诊断出患有DMD，从小就喜欢电脑，曾经自己造过电脑。当他还能走路的时候，会和家人在车道上玩捉迷藏。在生命后期，Terry开始使用电动轮椅，在康奈尔大学学习信息科学，并继续在该校信息科学系工作。Terry的去世令人心碎，他将被铭记为英雄。”

图4 Terry自制电脑（图源：The Horgan Family）

基因疗法让许多面临罕见和无法治愈疾病的家庭燃起了希望，但Terry的去世引发了人们对基因编辑疗法整体前景的质疑。自2012年首次亮相以来，CRISPR一直毁誉参半。一些科学家认为CRISPR有可能通过帮助治疗和预防癌症和神经退行性疾病等严重疾病来改变医学，有朝一日可以帮助治愈癌症或HIV患者，让医生能够修复有缺陷的DNA。该工具的发明者在2020年获得了诺贝尔奖。虽然带来了希望，但CRISPR并不完美。一些科学家认为CRISPR存在错误改变目标位点以外区域的DNA或RNA的风险，这可能导致不良副作用。例如，肿瘤抑制基因的意外修饰可能导致癌症。

基因编辑技术研究中的安全问题并非个例。1999年，18岁的Jesse Gelsinger在一项涉及将健康基因植入他的肝脏以对抗一种罕见的代谢疾病的研究中去世。2019年，贺建奎在双胞胎女孩露露和娜娜出生前修改了DNA，以使她们对艾滋病毒具有抵抗力。中国100多位科学家对贺建奎的工作进行了猛烈抨击：“直接进行人体实验只能用疯狂来形容。潘多拉的盒子已经打开。我们可能仍有一线希望在为时已晚之前关闭它。” 2021年，辉瑞报告称，在一项DMD基因治疗的早期试验中，一名患者死亡。与CRISPR技术相关的最新死亡事件可能会破坏公众对其以合乎道德、安全的方式使用的信任。

纽约大学医学伦理学家Arthur Caplan博士表示：“我们知道CRISPR可能会错过它的目标。我们知道CRISPR可以部分有效，我们也知道，将治疗传递到体内的病毒载体可能存在问题。CRD-TMH-001仅针对一名患者，样本量过小。Terry的死可能让我们思考我们是否真的喜欢只针对一个人的研究？从道德上讲，你必须至少进行一次试验，我们需要从数据中学习。”

支持开发其他18种罕见病基因编辑疗法的CRD在声明中表示：“Terry是一位医学先驱，他的勇气和坚定的决心为罕见和超罕见疾病患者提供资金和开发新疗法铺平了道路。CRD团队的工作不仅对于阐明研究结果至关重要，而且对于广泛应对基因疗法的挑战颇为关键”。加州大学伯克利分校创新基因组学研究所的CRISPR专家 Fyodor Urnov表示：“基因治疗试验期间的任何死亡，都是评估该领域的机会。Terry是勇敢的试验参与者，在我们力所能及的范围内，我们必须尽可能多地从他的死亡中学习，以开辟出一条前进的道路。”

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