乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌最为“凶险”，约占所有乳腺癌15-20%,其复发转移的风险显著高于其他乳腺癌亚型。由于缺乏有效的治疗靶点，三阴性乳腺癌长期疗效不佳。此前，为探寻三阴性乳腺癌精准治疗的潜在靶点，肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队在国际上首次绘制出最大的三阴性乳腺癌基因图谱，此外，该研究团队开展了三阴性乳腺癌精准治疗的系列临床研究，凭借“复旦分型”精准治疗策略指导，将既往“无药可医”的三阴性乳腺癌疗效提升近三倍。

RNA是细胞传递基因信息的重要“信使”，一旦细胞发生癌变，便很有可能产生异于常态的RNA，即“肿瘤特异性转录本”。近日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授团队携手黄胜林教授团队，发现在三阴性乳腺癌的细胞中存在大量“肿瘤特异性转录本”，并据此成功绘制出目前世界首个三阴性乳腺癌“肿瘤特异性转录本”图谱。该项研究成果11月8日在线发表于国际权威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207201119

寻找精准治疗靶标

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏靶向治疗的侵袭性乳腺癌亚型。复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏教授表示：“恶性肿瘤的发生源于正常细胞发生基因变异，导致遗传信息无法正确表达，进而表现出不受控制增殖或转移”。研究表明，RNA剪接失调会导致遗传信息的错误表达，是导致恶性肿瘤产生的重要原因之一。然而，目前在三阴性乳腺癌研究领域尚无针对“肿瘤特异性转录本”的研究。因此，邵志敏教授、江一舟教授团队联合黄胜林教授研究团队尝试从三阴性乳腺癌“肿瘤特异性转录本”入手，试图从中发现精准治疗的靶标。

首个三阴性乳腺癌“肿瘤特异性转录本”图谱

邵志敏团队对RNA剪接进行了系统分析。他们发现了一种具有胶原结构的巨噬细胞受体的肿瘤特异性剪接变体MARCO-TST，它与髓系细胞特异性野生型MARCO不同。MARCO-TST表达与TNBC患者的不良结局相关，可加速体外和体内肿瘤进展。在机制上，MARCO-TST与PLOD2相互作用，增强了HIF-1α的稳定性，导致TNBC的代谢失调，形成缺氧肿瘤微环境。研究结果揭示了TNBC的转录变异景观，突出了MARCO-TST作为关键的致癌转录本和治疗靶点。

通过对前期三阴性乳腺癌基因图谱的大数据分析，研究团队成功绘制出目前世界上首个三阴性乳腺癌“肿瘤特异性转录本”图谱。

进一步的分析数据证实了研究团队最初的猜想：三阴性乳腺癌中的“RNA剪接”模式与其他乳腺癌类型有显著差别，发生RNA剪接的基因数目远多于其他突变和变异类型，且三阴性乳腺癌中普遍存在“肿瘤特异性转录本”，其中基底样免疫抑制型三阴性乳腺癌中存在的比例最高。此外，大数据研究还显示，“肿瘤特异性转录本”的数量与患者的生存状况密切相关，例如当三阴性乳腺癌患者携带的“肿瘤特异性转录本”大于22个，会提示患者较差的总生存。

潜在靶向治疗价值

研究团队发现，在众多“肿瘤特异性转录本”中，MARCO-TST是表达频率最高的一种，其表达频率高达16.4%，且在基底样免疫抑制型三阴性乳腺癌中表达的频率要显著高于其他亚型。更进一步的研究证实，MARCO-TST是可以促进三阴性乳腺癌的增殖和转移的关键分子。

随后的实验室试验结果阐明了MARCO-TST的促癌机制和转录激活机制：即MARCO-TST通过增强PLOD2酶活性，激活缺氧信号通路，最终促使三阴性乳腺癌发生进展。此外，研究团队通过细胞和动物实验证实了MARCO-TST阳性的三阴性乳腺癌对BET抑制剂的敏感性，癌细胞的增殖潜能被BET抑制剂显著抑制。

这项研究首次描绘了三阴性乳腺癌肿瘤特异性转录本图谱，开拓了寻找三阴性乳腺癌治疗靶点的全新视角，是对‘复旦四分型’进一步的完善和补充。此外，研究还首次证实了BET抑制剂可以显著抑制MARCO-TST阳性的三阴性乳腺癌，具有较高的临床转化价值，有望成为三阴性乳腺癌精准治疗的新选择。

参考资料：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2207201119

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