今年的第25届全国临床肿瘤学大会上您有一篇题为“马吉妥昔单抗联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗在既往抗HER2治疗进展的中国HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性：一项随机、开放、多中心II期桥接研究的结果”的报告，请您给我们介绍一下这项研究的研究背景、设计思路、研究方法以及结果是怎样的？

 

张清媛 教授：

马吉妥昔单抗是Fc段优化的抗HER2抗体类药物。对比马吉妥昔单抗联合化疗及曲妥珠单抗联合化疗的疗效及安全性的SOPHIA研究证实：西方人群中，马吉妥昔单抗联合化疗获益优于曲妥珠单抗联合化疗方案。基于该研究结果，FDA已批准马吉妥昔单抗联合化疗治疗已经接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，但其在中国人群中的疗效还有待进一步验证。

 

马吉妥昔单抗中国桥接研究纳入HER2阳性，接受过两线及以上抗HER2治疗进展的乳腺癌患者，比较马吉妥昔单抗+化疗和曲妥珠单抗+化疗的疗效与安全性。由于中国HER2阳性晚期乳腺癌的临床实践与药物可及性与国外具有一定的差异，研究设计并未照搬SOPHIA试验，比如并未规定前线必须接受帕妥珠单抗治疗，而且允许前线接受中国获批的吡咯替尼治疗，使得桥接试验的入组人群更符合中国临床实践。

 

研究主要终点：通过比较由独立中心影像(BICR)评估马吉妥昔单抗联合医生选择化疗对比曲妥珠单抗联合医生选择化疗的无进展生存期(PFS)，来评价马吉妥昔单抗的有效性。

 

结果：独立中心影像评估的中位PFS在马吉妥昔单抗组为5.5个月，在曲妥珠单抗组为4.1个月，HR为0.69，符合桥接成功的一致性标准(HR<0.88)；在Post TKI亚组中，马吉妥昔单抗联合化疗也显示出延长PFS的趋势。

 

马吉妥昔单抗组的ORR和CBR均更优(25.5% vs 12.5%；32.7% vs 14.3%)；两组患者的安全性结局相当。SOPHIA China研究结果证实，马吉妥昔单抗有效且耐受性良好，支持其在中国HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展临床应用。

SOPHIA China研究也将会成为指南推荐的更好的补充，那么想请您就这一点再谈一下，SOPHIA China研究对于中国临床有哪些指导意义，以及我们未来应该往哪些方向去重点探索呢？

 

张清媛 教授：

随着多种抗HER2肿瘤药物的上市 ，HER2 阳性乳腺癌患者的治疗及预后得到了显著改善。但目前三线及以后药物选择目前尚无标准推荐方案，临床仍存在巨大未获满足的治疗需求。

 

SOPHIA研究已经证实：西方人群中，马吉妥昔单抗联合化疗获益优于曲妥珠单抗联合化疗方案。是否可以将马吉妥昔单抗在晚期后线治疗患者中的疗效外推到中国人群中，是中国乳腺癌患者能否尽快应用马吉妥昔单抗的关键。

 

SOPHIA China研究数据表明，马吉妥昔单抗联合化疗方案对于中国HER2 阳性乳腺癌患者有获益，并且在中国特色治疗格局下为TKIs耐药患者提供了另外一种理想的治疗选择。有望基于中国临床实践数据的验证，推动乳腺癌治疗新模式的发展，助力实现HER2阳性患者更好的长期生存。

 

SOPHIA China研究的阳性结果，促进了马吉妥昔单抗在前线治疗中的探索。一项II期，开放，单臂研究（MARGARTE）正在进行中，旨在评估马吉妥昔单抗联合图卡替尼和卡培他滨治疗HER2+ mBC的疗效和安全性。

 

另外一项Ⅱ期MARGOT (NCT04425018）研究，主要对比马吉妥昔单抗联合帕妥珠单抗和紫杉类方案对比标准方案（曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和紫杉类）在HER2+乳腺癌新辅助治疗中的临床获益。期待在这些研究中看到更全面的结果。

 

现如今随着越来越多的的抗癌药物可及性有所提高，HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗药物也不断涌现。可以请您分享一下HER-2阳性乳腺癌的靶向药物的应用体现在哪些方面吗？

 

张清媛 教授：

转移性三阳性：Sysucc-002提示一线治疗部分患者可选用无化疗方案，PERTAIN和ALTERNATIVE结果提示，在曲妥+AI治疗基础上，添加帕妥或拉帕进一步提高疗效。

 

新一代ADC拓展靶向HER2治疗边界：DB04中，DESTINY-Breast04研究是首个T-DXd在HER2低表达乳腺癌中，达到PFS和OS终点的Ⅲ期临床研究。研究无论是HR+/HR-人群，T-DXd均带来PFS和OS获益，已写入NCCN和ASCO指南。

 

当乳腺癌扩散时，预后不仅没有那么好，而且再次通过治疗的想法会让患者感到沮丧。那么，对于转移性HER2阳性乳腺癌，我们应该如何治疗和应对呢？

 

张清媛 教授：

一线金标准“HP”，PHILA研究：吡咯+曲妥+多西他赛一线可选方案；

 

晚期二线：新型ADC药物T-DXｄ突破HER2+乳腺癌生存瓶颈，显著改善mPFS至2年以上，整体安全性良好。

 

三线后无标准治疗推荐，仍以抗HER2靶向治疗为基础，如马妥昔单抗+化疗等。

 

HER2+脑转移BC患者，现可选择TKI或ADC药物来治疗，DB03中入组了15.6%稳定性脑转移患者，其中经T-DXd治疗的亚组中PFS达到了15个月，颅内CR率为27.8%，且安全性可控；

 

在活动性脑转移中通过小样本的研究（Ⅱ期：DEBBRAH 10例ORR 70%；TUXEDO-1 ORR 5/6）也展示出初步疗效，被国外指南推荐用于治疗HER2+脑转移患者；

 

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，生存期短、复发率高、且越来越年轻化。针对这种情况，我们应该如何预防？

 

张清媛 教授：

早筛早检，提高全民的认识度。

 

近些年，乳腺癌诊疗领域有很多重磅进展。可以请您盘点一下，今年第25届全国临床肿瘤学大会上乳腺癌HER2专场有哪些亮点？有哪些研究是比较值得关注的？

 

张清媛 教授：

吡咯替尼晚期一线：

PHILA研究由徐兵河院士担任主要研究者，全国多中心、随机对照、III期临床研究，全国40家中心共同参与，共入组590例受试者。评价马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效和安全性。

 

PHILA研究相对于CLEOPATRA研究来说，更贴近中国当前的HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床实践的现实的情况，更具有现实的指导价值。PHILA研究中，研究者评估mPFS达到24.3个月，超过两年，显著延长了患者的PFS。HR为0.41，ORR为82.8%，开创了HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗新纪元，也荣登2022年ESMO大会口头报告。

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