由国家心血管病中心、《中国循环杂志》社有限责任公司、北京楷祺心血管公益基金会三方联合主办的中国心脏大会(CHC)2023 暨第届中国血管大会(CVC)暨第三届中国健康生活方式医学大会于2023年8月1日-9月3日采用线上线下相结合的形式举办。

本次大会，来自于复旦大学附属中山医院的孙爱军教授跟大家分享《内皮细胞代谢与心血管修复》。小编整理重点分享给各位。

目前，外周动脉血管疾病发病率非常高，据统计全球的患病人数达到两亿且预后不佳。

在最近进行的一项研究中目的是确定调节性T细胞调控下肢缺血后血流恢复的关系。以往文献表明，Treg细胞能促进下肢缺血后血管新生血流恢复。

Gpr174主要在T、B细胞中表达并且表达性非常高。

以往研究报道Gpr174影响调节性T细胞的功能和发育。

Gpr174可以调节炎症反应，敲除后会减少巨噬细胞M1型极化，促进M2型极化。

基于以上发现，提出科学设想，Gpr174是否参与调控下肢缺血后血流恢复?

首先在Gpr174全敲除的小鼠中发现能促进小鼠下肢缺血后血流恢复。多普勒显示小鼠下肢血流恢复显著改善。

而在下肢缺血损伤后，调节性T细胞中Gpr174表达明显升高。

研究对比发现，Gpr174敲除的Treg细胞促进血流恢复的作用比野生型更明显。

通过基因组学分析发现，下肢缺血后，Gpr174敲除可以促进Treg细胞中AREG的表达，而以往报道说明双调蛋白 (AREG)能够改善肌肉损伤恢复。

当把小鼠AREG蛋白阻断之后，Gpr174敲除对血流恢复的作用被削弱。

Gpr174的敲除有两方面的作用，一方面能够促进内皮细胞新生并改善凋亡。

而阻断AREG表达可抑制Gpr174敲除对内皮细胞的作用。

另外一方面Gpr174敲除可以减少巨细胞M1型极化、促进M2型极化。

而当阻断AREG后，Gpr174敲除对巨噬细胞的极化作用被抑制。

在下肢缺血后，Treg细胞中Gpr174敲除可以促进EGR1进入细胞核。

Gpr174通过EGR1调控AREG的表达。

小结

在下肢缺血模型中，Gpr174敲除后可以促进EGR1向细胞核内转运，再促近AREG的转录生成，然后促进血管新生改善下肢缺血后血流灌注。

在下肢缺血模型中，给微血管内皮细胞施加缺氧干预后发现，缺氧导致CMECs整体m6A修饰发生显著下调，而去甲基化酶ALKBH5在缺氧CMECs中显著高表达。

进一步研究证实，当敲低ALKBH5后m6A甲基化上调，促进微血管内皮的新生。

具体的机制是通过MeRIP-qPCR检测发现，当敲低ALKBH5后可以促进WNT5AmRNA m6A修饰的上调，WNT5A mRNA稳定性增加降解过程收到抑制。

敲除ALKBH5后可以促进缺血下肢血流恢复及血管生成，靶向ALKBH5抑制具有潜在的转化和治疗意义。

在RNA甲基化研究方面证实了ALKBH5-m6A-WNT5A途径在血管新生调控中的具体机制，靶向ALKBH5抑制具有潜在的缺血性疾病治疗转化意义。

在内皮细胞新近研究中发现，阿霉素能够显著激活小鼠心脏组织CGAS-STING信号通路。

进一步通过细胞各个阻断的分析发现，内皮细胞和巨噬细胞中CGAS-STING信号通路显著增强。

内皮细胞特异敲除STING之后发现，可以减轻阿霉素的心脏毒性，心脏射血分数和生存率得到显著改善。

在细胞层面研究也发现，当内皮细胞特异敲除STING以后可以减少阿霉素引起的心脏内皮细胞损伤。

阿霉素激活CGAS-STING信号通路后通过下游受体又激活CD38水解酶，随着DOX作用时间延长CD38水解酶持续升高，NAD水平显著减少。

不但内皮细胞因为NAD下降功能收到显著影响，而且内皮细胞CGSA-STING通过CD38胞外端影响心肌细胞和内皮细胞间隙中的NMN和NAD水平下降，进而影响心肌细胞内NAD水平下降，导致心肌细胞损伤。

通过使用CGAS-STING通路抑制剂发现阿霉素心脏毒性显著减少，改善心脏功能，增加存活率。

使用TBK1和CD38抑制剂发现，两种抑制剂都可以改善阿霉素心脏毒性，并且与CGAS-STING通路抑制剂相比可以保证阿霉素抗肿瘤效率。

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