在研究设计时 抗PD-1治疗是转移性黑色素瘤患者最广泛使用的一线护理标准。对最初的抗PD-1治疗没有反应的患者的最佳治疗方法尚不清楚。根据推断可以通过解决对PD-1阻断缺乏反应的主要机制，即缺乏预先存在的肿瘤内T细胞浸润，来潜在地逆转耐药性。有研究表明CTLA-4和PD-1联合阻断治疗可能比单独阻断CTLA-4有益处，可以逆转对抗PD-1的原发性耐药性。目前已有三项已发表的临床试验（一项回顾性试验和两项前瞻性试验）支持CTLA-4和PD-1联合阻断以逆转对单独PD-1阻断的耐药性的概念。

西南肿瘤学组（SWOG）癌症研究网络临床试验S1616是一项随机的2期研究，旨在解决CTLA-4抑制剂单独或与持续的PD-1抑制剂联合使用是否可以顺序或同时逆转对先前抗PD-1的耐药性的科学问题。所有患者都患有晚期黑色素瘤，对抗PD-1或抗PD-L1抑制剂有原发性耐药性，定义为对先前使用抗PD-1和抗PD-L1抑制剂没有客观临床反应（完全或部分反应（PR），或在接受辅助抗PD-1治疗时复发的肿瘤。在接受该抗PD-1或抗PD-L1抑制剂人群中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在无进展生存期（PFS）方面优于单剂伊匹木单抗，并将CD8 T细胞肿瘤内浸润的变化分析作为次要终点。

在这项随机2期试验中，在接受了一线抗PD-1或针对程序性细胞死亡1配体1的治疗且肿瘤进展的转移性黑色素瘤患者中，对细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）的阻断和程序性死亡蛋白1（PD-1）的持续阻断与单独的CTLA-4阻断进行了比较测试。

方法：92名符合条件的患者以3:1的比例被随机分配接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合治疗，或单独接受伊匹木单抗治疗。主要终点是无进展生存率。次要终点包括有反应和无反应肿瘤中CD8 T细胞浸润的差异、客观反应率、总生存率和毒性。

研究结果：纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合用药在无进展生存率方面比伊匹木单抗有统计学意义的改善（风险比 = 0.63，90%置信区间（CI） = 0.41–0.97，单侧P = 0.04）。客观反应率为28%（90%CI = 19–38%）和9%（90%CI = 2–25%）（单侧P = 0.05）。57%和35%的患者分别发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，这与先前方案的已知毒性特征一致。

结论：总之，CTLA-4和PD-1抑制剂联合使用可以逆转一些患者对PD-1阻断治疗的原发性耐药性。

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