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药物引起的肝衰竭是欧洲和美国急性肝衰竭的最常见原因,而病毒感染(主要是甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒)是发展中国家急性肝衰竭的主要原因。在许多引起肝衰竭的病例中,最为常见的致病药物是对乙酰氨基酚(扑热息痛)。对于肝衰竭,早期肝移植可能是一个重要的治疗选择,因为只有50%到60%的药物性肝衰竭患者在不进行肝移植的情况下存活。
PD-1抑制剂是最近最为常用的抗癌药物,这些药物最早表现的不良反应是皮疹,其他后期的副作用包括腹泻和结肠炎。但是PD-1抑制剂也会导致肝损伤(用药后的8-12周时间出现)。下面我们通过一个治疗案例来了解PD-1抑制剂导致的肝损伤,这个整体的治疗能给到我们大家什么的启发。
一、药物性肝损伤,不可粗心大意
这是一名51岁的女性病人,因为不明原因的肝病前往门诊就医。6个月之前她被诊断为局部晚期胃癌,对于这个胃癌她使用了6个周期的新辅助治疗(氟尿嘧啶、奥沙利铂、多西紫杉醇)。6个新辅助治疗周期的5个周期医生给加入了PD-1抑制剂纳武利尤单抗。随后她进行了手术治疗。
患者的治疗周期和用药情况
如上图所示,手术之后包含2个周期的化疗,由于患者出现了血糖升高。这个时候就开始怀疑抗体诱导的血糖,所以术后辅助治疗没有使用PD-1抑制剂。尽管这个患者没有相关的慢性肝病病史,但是在距离最后一次PD-1使用的2个月之后,她的肝脏相关指标升高了。
患者在住院期间出现了持续的癫痫状态,需要进行机械通气。随后出现流量爆发性肝衰竭。随后医生对肝部活检显示严重的肝损伤,伴随有广泛的融合性实质坏死,综合患者的治疗经过,在排除其他原因之后,最后判断为免疫检查点抑制剂诱导的肝炎。尽管采取了包含皮质类固醇和血浆置换在内的积极干预措施,患者在ICU病房进行了最大程度的抢救治疗,但是最后还是因为肝功能衰竭而去世。
肝部损伤的相关检查
二、讨论和启发
由于PD-1抑制剂已经是很常见的肿瘤药物了,所以我们大家必须对不良反应引起相关重视。一项包含20128名患者的汇总分析表明,66%的患者至少出现一种不良事件,内分泌功能、皮肤和消化道最容易受到影响。上面的这个患者也是最开始出现内分泌功能异常,具体表现为血糖升高。肝脏的副作用首先表现为肝炎,随后则可能会出现肝衰竭和潜在的肝性脑病。神经系统症状包括持续性非惊厥性癫痫和警惕性降低。
从目前汇总的分析来看,使用PD-1抑制剂之后肝炎和高胆红素血症的风险增加。但从不良事件的时间线来看,早期的相关症状往往是结肠炎和肝毒性。肝炎一般发生在治疗开始后8到12周,也有21周出现转氨酶升高和肝炎的报道。美国人做的相关统计数据表明,仅有0.19%的患者会出现肝功能衰竭,而且仅有一部分与PD-1治疗相关,但是一旦发生患者的预后很差,死亡率高达68.7%。一般来说爆发性肝衰竭唯一确定的治疗选择是肝移植,但这对供体要求很高,且治疗费用昂贵,因此是不适合大部分患者的。
要是说怎么预防和避免,其实我们也没从这篇文献里找到作者描述的办法。总之大家治疗的时候多加小心。也许最后不是因为肿瘤,而是因为治疗的不良反应患者离开了人世,这是多么让人惋惜的事情。
参考文献:
Miriam Dibos et al, Fulminant Liver Failure after Treatment with a Checkpoint Inhibitor for Gastric Cancer: A Case Report and Review of the Literature, J Clin Med. 2023 Jul 12;12(14):4641.
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