小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌发病率的15%¹，其恶性程度高、生长快、易转移，是肺癌治疗中一块“难啃的骨头”。多年来，SCLC的治疗一直局限于传统放化疗，但传统放化疗无法显著延长SCLC患者的总生存期，免疫治疗的问世为SCLC的治疗开拓出一条新的道路。近年来，我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗在SCLC治疗中取得了令人瞩目的成绩，其III期CAPSTONE-1研究，在2022年AACR大会上首次公布阳性结果，同年5月在国际顶级学术期刊《柳叶刀·肿瘤学》上发表。对此，特邀CAPSTONE-1研究分中心PI史美祺教授点评CAPSTONE-1研究结果，并分享阿得贝利单抗用药体会。

独特结构，造就阿得贝利单抗更优安全性

史美祺教授：目前国内已上市的PD-L1抗体包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗以及舒格利单抗，阿得贝利单抗将成为第4个上市的PD-L1抗体。阿替利珠单抗与度伐利尤单抗均是lgG1单克隆抗体，而舒格利单抗与阿得贝利单抗是lgG4抗体，在结构上，四种PD-L1抗体各不相同。阿得贝利单抗选择了IgG4抗体，和IgG1抗体相比，IgG4抗体本身基本没有ADCC和CDC效应，这就天然避免了ADCC和CDC效应对非靶细胞产生杀伤。阿得贝利单抗还通过改造抗体Fc段，去除和巨噬细胞表面FcγR结合的能力，消除ADCP效应，降低ADCR作用，增强免疫疗效，减少免疫相关不良反应。从阿得贝利单抗的抗体选择中可以看到，抗体研发思路就是为了追求更纯净的抗体。随着免疫治疗临床应用的不断普及，我们发现，良好的疗效非常重要，但是更高的安全性也显得尤为重要。免疫治疗产品众多，为患者提供一个疗效卓越，安全性更优的免疫治疗药物，阿得贝利单抗可能会是一个双优+的新选择。

 

更长生存，阿得贝利单抗一线治疗斩获国际认可

史美祺教授：中国每年新发肺癌患者人数高达80多万，其中SCLC约占肺癌发病总数的15%，虽然比例不高，但肺癌患者基数大，故而SCLC患者也是相当庞大的一个群体，该群体的治疗需求大量存在并且不容忽视。在疾病分期上SCLC分为广泛期和局限期，部分局限期SCLC患者通过化疗、放疗、手术及综合治疗可达到临床治愈，但大多数SCLC患者确诊时即为广泛期，已失去治愈机会。广泛期SCLC的传统治疗方式为化疗，有数据表明，化疗给患者带来的生存获益仅为10个月左右，难以超过1年，治疗瓶颈难以突破。

近几十年来，随着研究者不断求索，国内外已经开展了超过30项广泛期SCLC一线治疗的大型III期临床研究，但其均未取得突破性进展。因此，此前EP（依托泊苷+顺铂）化疗方案一直是SCLC患者的标准治疗方案。近年来，随着免疫治疗的到来，SCLC患者的生存得以改善，IMpower133研究在SCLC患者中实现首次突破，该研究结果显示，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗组中位OS突破1年大关，2019年，度伐利尤单抗联合化疗的CASPIAN研究得到类似结果，即免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的OS优于化疗²。

阿得贝利单抗是由恒瑞医药自主研发的一种采用lgG4亚型进行Fc段改造的PD-L1抗体，去除了ADCC、CDC、ADCP作用，降低了ADCR作用，与其他PD-1或PD-L1抗体相比，其抗体更纯净，安全性更优。CAPSTONE-1研究是一项随机双盲、全国多中心、随机对照的III期研究，旨在评估阿得贝利单抗联合依托泊苷和卡铂与安慰剂联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期SCLC患者的疗效与安全性。结果显示，阿得贝利单抗联合化疗组的中位OS较安慰剂联合化疗组显著延长（15.3个月 vs 12.8个月；P=0.0017），显著降低28%的疾病死亡风险（HR=0.72）。同时，阿得贝利单抗联合化疗组2年OS率将近31%，使约三分之一的患者活过了两年，这一结果是化疗难以企及的³。CAPSTONE-1研究今年发表于国际权威期刊Lancet Oncology，标志着该研究结果得到了国际权威医学组织的高度认可。期待阿得贝利单抗上市后能使广泛期SCLC患者免疫治疗的治疗费用大幅下降，惠及更多中国SCLC患者。

 

重获新生，阿得贝利单抗创下3年以上的PFS记录

史美祺教授：本中心参与了CAPSTONE-1研究，截止至目前，入组的患者中有1例患者达到了持续的疾病缓解，该患者完成了35个周期的阿得贝利单抗维持治疗，其PFS达38个月，获益显著。据悉，广泛期SCLC患者生存期超过1年的概率不足50%，而此例患者存活时间超过3年，且病情始终保持稳定，这可谓是奇迹，而阿得贝利单抗是创造这一生命奇迹的最重要的因素。

 

疗效、安全性比肩进口药物，阿得贝利单抗性价比超高

史美祺教授：新药获批上市后，除备受关注的疗效外，价格亦是患者最关心的话题。部分药物的价格太高，使得患者望尘莫及。在SCLC治疗领域，国产免疫检查点抑制剂未上市之前，临床上主要使用阿替利珠单抗和度伐利尤单抗进行治疗，这2种进口PD-L1抗体价格高昂，大多数患者无法承担高昂的治疗费用，患者可能会选择使用未获批适应症但更具经济性的药物进行替代治疗，而替代治疗方案能否达到治疗目标，安全性是否得到充分保证等问题尚无标准答案。

随着国产PD-1/PD-L1抗体III期临床研究数据的“出炉”，不难发现其疗效以及安全性不亚于价格高昂的进口PD-L1抗体。在CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的中位OS超过15个月，在安全性方面，其免疫相关不良反应（irAE）发生率仅为27.8%，≥3级irAE的发生率均≤1.8%。纵观现已获批的PD-1/PD-L1抗体的安全性数据，阿得贝利单抗的irAE发生率较低，且从数据上看，阿得贝利单抗的安全性优于进口PD-L1抗体，这可能是由于其在结构上进行了Fc段改造。期待未来阿得贝利单抗的价格更加亲民，从而使得更多患者能从这一安全有效的免疫检查点抑制剂治疗中获益。

 

中国创新医药产业发展初具规模，引领全球之路任重道远 史美祺教授：打铁还需自身硬，如果没有中国自主品牌，民族产品，那么中国众多疾病治疗领域均会受制于价格昂贵的国外进口药物，因此，国内药企需自主研发国创新药，以提升药物可及性，进而惠及更多患者。自改革开放以来，很多生物医药领域的佼佼者通过在国外学习研究，将掌握的技术带回国内，继而进行新药研发，最终国创药物得以获批上市。由于这些优秀科研工作人员的辛勤努力，我国生物制药领域从既往的“跟跑”逐渐发展至“并跑”，甚至某些领域已实现了“领跑”。多年来，国内创新科技企业自主研发的抗肿瘤药物在国际上声誉鹊起，这一成果实属来之不易。

作为国内创新药领域的“领头羊”，恒瑞医药在各个领域开发了多种创新药物，以造福患者。在某一肿瘤领域，当仅有进口药物获批时，患者月均治疗费用高达数万元，大部分患者难以承受，但随着国产药物的研发成功，患者治疗费用将大幅下降。令人印象最深刻的就是免疫治疗领域的PD-1/PD-L1抗体。2018年是中国免疫治疗元年，纳武利尤单抗及帕博利珠单抗相继在中国获批上市，上市后其月均治疗费用高达3万以上，后续获批的度伐利尤单抗一个疗程的费用甚至高达5-6万，目前虽然有慈善赠药方案，但高昂的价格仍然让患者望而却步。国产PD-1抗体面世后，月均治疗费用不超过3000，较国外同类产品价格下降10-20倍，因此民族企业的崛起真真切切地造福了中国患者。总体而言，近年医药行业发展如火如荼，中国科学家引领该领域步伐之路仍然任重道远！

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