2023年初始，由于国内创新药巨头恒瑞医药的进入，小细胞肺癌治疗领域显得尤其内卷。不得不说，恒瑞作为我国肿瘤领域巨头企业，左手PD-1抑制剂，右手PD-L1抑制剂，誓要把内卷进行到底。这次上市的阿得贝利单抗（艾瑞利®），上市即掀起PD-L1抑制剂研发思路之争，一改既往PD-L1抑制剂赛道竞争格局。如果我们用简单的图表来呈现，会发现，PD-L1抑制剂领域，用2个纬度去看，可以划分成以下几个阵营：

图1 不同PD-L1抑制剂抗体类型和Fc段功能概览

新一代PD-L1抑制剂为什么选择IgG4抗体？

国外进口PD-L1抑制剂，Avelumab、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗皆选择IgG1抗体类型，在舒格利单抗上市之前，无人对PD-L1抑制剂抗体选择产生任何异议，因为进口PD-L1抑制剂皆采用IgG1抗体类型，IgG1抗体在PD-L1抑制剂领域即是主流。随着国产PD-L1抑制剂上市，民族制药企业的崛起， PD-L1抑制剂研发思路出现了不同的声音。

图2 不同IgG抗体类型特点

可以看出，IgG1抗体最大优势是抗原结合片段（Fab）稳定，不容易发生置换，IgG4型抗体之间的Fab会发生置换，以纳武利尤单抗、帕博利珠单抗为代表的众多PD-1抑制剂皆采用Fab段S228P改造，可以完美克服稳定性问题，已是成熟的改造技术，阿得贝利单抗Fab段亦是如此[1]。

IgG4抗体类型相比IgG1，天然没有补体依赖的细胞毒性作用（CDC），且抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、吞噬作用（ADCP）和细胞因子释放（ADCR）效应皆较弱。ADCR效应的降低，一方面可以减少IL-8的释放，增强免疫疗效，另一方面可以减少IL-6的释放，减少免疫相关不良反应的发生[2]。如果追求单克隆抗体只作为PD-1/PD-L1信号通路的抑制剂，尽可能消除对免疫细胞的潜在不良影响这一研发目标，那IgG4抗体无疑是最佳选择。舒格利单抗和阿得贝利单抗皆选择了IgG4抗体类型。这和既往进口PD-L1抑制剂的抗体选择完全不一样，在抗体选择上打破了传统认知。

 PD-L1抑制剂Fc段到底要不要改造？

PD-L1抑制剂是否进行Fc改造，主要是看PD-L1在哪些细胞中表达？

- 既往已上市的PD-L1抑制剂在抗体筛选时，保留抗体Fc段与FcγR结合的能力，不进行Fc段改造，是因为考虑PD-L1表达在肿瘤细胞表面，除了阻断PD-L1/PD-1通路，恢复T细胞识别杀伤肿瘤的作用，同时会保留抗体Fc段与FcγR结合的能力，从而利用抗体Fc段的效应功能（主要是ADCP作用）进一步杀伤肿瘤细胞。

-  Avalumab、度伐利尤单抗等PD-L1抑制剂就保留了Fc段效应功能。这个理论在阿得贝利单抗上市之前，一直处于主流地位，直到今年3月阿得贝利单抗上市，才出现了新的声音。

-  查阅文献后发现，早在2015年就有文献报道，PD-L1不仅在肿瘤细胞表达，在包括T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs）等免疫细胞上也有表达。那么保留抗体Fc段与FcγR结合的能力，ADCC、ADCP和ADCR效应势必会误伤到免疫细胞[3]。目前已经上市的舒格利单抗，也选择了IgG4抗体类型，但是并未对Fc段进行改造。

图3 PD-L1在CD8+ CD4+ T、肿瘤细胞、树突状细胞中皆有表达

可以看出来，恒瑞这次在阿得贝利单抗的研发上，完全没有走跟随的路线，大胆地进行了研发创新，抗体选择不同于阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，Fc段改造又不同于舒格利单抗，整体研发思路是在追求抗体更加纯净，专注作用于靶细胞，避免对免疫细胞的伤害。

选择IgG4抗体且进行Fc改造患者获益是什么？

时至今日，免疫治疗进入中国已经5年了，整体能够获批上市的产品，疗效优于化疗毋庸置疑，对于患者而言，能够在追求长生存的路上更加安全，也是肿瘤领域医患共同追求的目标。

从阿得贝利单抗研发思路上看，选择IgG4抗体并进行Fc段改造，可以更加专注作用于靶细胞，避免对免疫细胞的伤害，最终追求疗效和安全性双赢的目标。通过抗体改造，丢弃了抗体上的这些“瑕疵与糟粕”（ADCC和ADCP效应），让阿得贝利单抗更加安全，可谓是“君子弃瑕”，而CAPSTONE-1研究中良好的安全性数据也印证了抗体改造的成功。阿得贝利单抗的注册临床研究CAPSTONE-1结果显示，相较于对照组，阿得贝利单抗联合化疗显著改善患者的总生存期（mOS: 15.3个月vs 12.8个月），降低死亡风险达28%，2年生存率达31.3%（vs 化疗17.2%），且具有良好的安全性，≥3级的免疫相关不良事件（irAE）发生率均不超过1.8%。[4]

不同研究由于入组患者不同，所以在安全性对比中，用绝对值罗列其实并不科学，但是同一研究中，试验组相比对照组在irAEs的提升率，可以带来一些启示。以目前获批广泛期小细胞肺癌领域的4个核心研究为例（表1），免疫联合化疗相比化疗组，整体提升率皆不超过20%，其中阿得贝利单抗提升率更低一些，仅为10.6%[4-7]（注：非头对头研究不可直接比较，仅供参考）。

恒瑞这次上市的阿得贝利单抗在研发思路上可以总结为：当别人还在追求疗效时，恒瑞已经在追求疗效的同时，更加注重安全性。最后在III期注册研究中也验证了这一研发思路的合理性。

近年来，以恒瑞医药为代表的国内创新型的民族制药企业，聚焦创新药研发，将民族制药企业的初心使命与科技创新、患者获益融为一体，推动民族制药企业竞争有利持续升级，最终为中国肿瘤患者提供更强效、更安全、更具有价格优势的药物，彻底打破国外进口药物的价格垄断，让更多中国患者活得更长，活得更好！

 

参考文献

1.Bianchini R, et al. Int J Mol Sci. 2020 Jul 16;21(14):5017.
2.Vidarsson, et al. frontiers in immunology, 2014 Oct 20;5:520
3.Peng Q, et al., Nat Commun. 2020 Sep 24;11(1):4835.
4.Wang J, Zhou C, Yao W, et al. The Lancet Oncology, 2022 Jun;23(6):739-747
5.Horn L, et al., N Engl J Med, 2018;379:2220-2229. 
6.Paz-Ares L, et al. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939
7.Cheng Y, et al, JAMA. 2022;328(12):1223–1232.

审校：北京老年医院 张媛教授

来源：肿瘤资讯

 

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